Knockout or inhibition of USP30 protects dopaminergic neurons in a Parkinson's disease mouse model.
Knockout or inhibition of USP30 protects dopaminergic neurons in a Parkinson's disease mouse model.
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DOI：
10.1038/s41467-023-42876-1
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发表时间：
2023-11-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Simon, David K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang, Tracy-Shi Zhang;Sun, Yu;Pearce, Andrew C.;Eleuteri, Simona;Kemp, Mark;Luckhurst, Christopher A.;Williams, Rachel;Mills, Ross;Almond, Sarah;Burzynski, Laura;Markus, Nora M.;Lelliott, Christopher J.;Karp, Natasha A.;Adams, David J.;Jackson, Stephen P.;Zhao, Jin-Feng;Ganley, Ian G.;Thompson, Paul W.;Balmus, Gabriel;Simon, David K.
编码α-突触核蛋白（α-synuclein，αSyn）的SNCA基因突变是家族性帕金森病（Parkinson's disease，PD）的主要病理标志。这种α-突触核蛋白病导致线粒体功能障碍，这可能导致多巴胺能神经变性。PARKIN和PINK 1在常染色体隐性PD中突变，通过诱导线粒体蛋白的泛素化调节功能障碍线粒体的优先自噬清除（“线粒体自噬”），这是一个通过USP 30去泛素化抵消的过程。在这里，我们发现USP 30基因敲除小鼠中USP 30的缺失可以保护行为缺陷，并导致线粒体自噬增加，磷酸化S129 αSyn减少，以及αSyn诱导的SN多巴胺能神经元缺失减弱。这些观察结果被一种有效的、选择性的、脑渗透性的USP 30抑制剂MTX 115325所概括，该抑制剂具有良好的药物样特性。这些数据强烈支持进一步研究USP 30抑制作为PD的潜在疾病缓解治疗。USP 30已被提议调节线粒体自噬，这是一种相关的帕金森病机制。在这里，作者表明，Usp 30敲除小鼠和USP 30抑制剂如MTX 115325在帕金森病的α-突触核蛋白小鼠模型中表现出神经保护反应。
Mutations in SNCA, the gene encoding α-synuclein (αSyn), cause familial Parkinson’s disease (PD) and aberrant αSyn is a key pathological hallmark of idiopathic PD. This α-synucleinopathy leads to mitochondrial dysfunction, which may drive dopaminergic neurodegeneration. PARKIN and PINK1, mutated in autosomal recessive PD, regulate the preferential autophagic clearance of dysfunctional mitochondria (“mitophagy”) by inducing ubiquitylation of mitochondrial proteins, a process counteracted by deubiquitylation via USP30. Here we show that loss of USP30 in Usp30 knockout mice protects against behavioral deficits and leads to increased mitophagy, decreased phospho-S129 αSyn, and attenuation of SN dopaminergic neuronal loss induced by αSyn. These observations were recapitulated with a potent, selective, brain-penetrant USP30 inhibitor, MTX115325, with good drug-like properties. These data strongly support further study of USP30 inhibition as a potential disease-modifying therapy for PD. USP30 has been proposed to regulate mitophagy, a relevant Parkinson’s disease mechanism. Here, the authors show that Usp30 knockout mice and USP30 inhibitors like MTX115325 demonstrate neuroprotective responses in an alpha-synuclein mouse model of Parkinson’s disease.
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影响因子：
4.6
作者：
Bankhead P;Loughrey MB;Fernández JA;Dombrowski Y;McArt DG;Dunne PD;McQuaid S;Gray RT;Murray LJ;Coleman HG;James JA;Salto-Tellez M;Hamilton PW
通讯作者：
Hamilton PW
在两个意大利兄弟姐妹中，SNCA的四本负责常染色体显性帕金森氏病。
DOI：
10.1155/2015/546462
发表时间：
2015
期刊：
Parkinson's disease
影响因子：
--
作者：
Ferese R;Modugno N;Campopiano R;Santilli M;Zampatti S;Giardina E;Nardone A;Postorivo D;Fornai F;Novelli G;Romoli E;Ruggieri S;Gambardella S
通讯作者：
Gambardella S
α-突触核蛋白与TOM20结合，并抑制在帕金森氏病中进口的线粒体蛋白。
影响因子：
17.1
作者：
Di Maio R;Barrett PJ;Hoffman EK;Barrett CW;Zharikov A;Borah A;Hu X;McCoy J;Chu CT;Burton EA;Hastings TG;Greenamyre JT
通讯作者：
Greenamyre JT
影响因子：
3.3
作者：
Creed RB;Goldberg MS
通讯作者：
Goldberg MS
影响因子：
3.5
作者：
Cornelissen, Tom;Haddad, Dominik;Vandenberghe, Wim
通讯作者：
Vandenberghe, Wim