Optimization of N-benzoylindazole derivatives as inhibitors of human neutrophil elastase.
Optimization of N-benzoylindazole derivatives as inhibitors of human neutrophil elastase.
复制标题
DOI：
10.1021/jm400742j
复制
发表时间：
2013-08-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Giovannoni MP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crocetti L;Schepetkin IA;Cilibrizzi A;Graziano A;Vergelli C;Giomi D;Khlebnikov AI;Quinn MT;Giovannoni MP
人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是肺部疾病治疗的重要靶点。在此之前，我们发现了新的N-苯并吲哚氮衍生物作为有效的、竞争性的和假不可逆的HNE抑制剂。在这里，我们报告了这些抑制剂的进一步开发，与我们之前的线索相比，这些抑制剂具有更好的效力、蛋白酶选择性和稳定性。在吲唑的第5位引入多种取代基，得到了有效的抑制剂20f(IC50~10 nM)，在第3位的修饰得到了该系列中最有效的化合物3-CN衍生物5b(IC50=7 nM)；这两个衍生物对HNE表现出了良好的稳定性和相对于其他丝氨酸蛋白酶的专一性。选择的N-苯甲酰并咪唑与HNE结合区域的分子对接表明，抑制活性依赖于配体-酶复合体的几何构型。事实上，配体形成米氏络合物的能力以及Hys57、Asp102和Ser195之间质子转移的有利条件都影响了活性。
Human neutrophil elastase (HNE) is an important therapeutic target for treatment of pulmonary diseases. Previously, we identified novel N-benzoylindazole derivatives as potent, competitive, and pseudoirreversible HNE inhibitors. Here, we report further development of these inhibitors with improved potency, protease selectivity, and stability compared to our previous leads. Introduction of a variety of substituents at position 5 of the indazole resulted in the potent inhibitor 20f (IC50~10 nM), and modifications at position 3 resulted the most potent compound in this series, the 3-CN derivative 5b (IC50= 7 nM); both derivatives demonstrated good stability and specificity for HNE versus other serine proteases. Molecular docking of selected N-benzoylindazoles into the HNE binding domain suggested that inhibitory activity depended on geometry of the ligand-enzyme complexes. Indeed, the ability of a ligand to form a Michaelis complex and favorable conditions for proton transfer between Hys57, Asp102 and Ser195 both affected activity.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.5
作者：
Crocetti, Letizia;Giovannoni, Maria Paola;Vergelli, Claudia
通讯作者：
Vergelli, Claudia
影响因子：
27.4
作者：
Kawabata, K;Moore, AR;Willoughby, DA
通讯作者：
Willoughby, DA
影响因子：
37.8
作者：
Dollery, CM;Owen, CA;Libby, P
通讯作者：
Libby, P
影响因子：
2.8
作者：
Moroy, Gautier;Alix, Alain J. P.;Bourguet, Erika
通讯作者：
Bourguet, Erika
影响因子：
10
作者：
O'Donnell, RA;Peebles, C;Djukanovic, R
通讯作者：
Djukanovic, R