Design, synthesis, mechanisms of action, and toxicity of novel 20(s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin as potent antitumor agents.
Design, synthesis, mechanisms of action, and toxicity of novel 20(s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin as potent antitumor agents.
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DOI：
10.1021/jm5003588
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发表时间：
2014-07-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lee KH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang MJ;Liu YQ;Chang LC;Wang CY;Zhao YL;Zhao XB;Qian K;Nan X;Yang L;Yang XM;Hung HY;Yang JS;Kuo DH;Goto M;Morris-Natschke SL;Pan SL;Teng CM;Kuo SC;Wu TS;Wu YC;Lee KH
通过铜催化的三组分反应合成了12个喜树碱（1）的20-磺酰脒衍生物（9a-9 l）。它们对A-549、DU-145、KB和多药耐药（MDR）KBvin肿瘤细胞系的细胞毒性与伊立替康（3）相似或上级。与化合物1和3相比，化合物9a表现出更好的对MDR细胞的细胞毒性。9a通过选择性抑制拓扑异构酶I（Topo I）和激活ATM/Chk相关的DNA损伤反应途径诱导显著的DNA损伤。在异种移植物模型中，9a在5和10 mg/kg下表现出显著的活性而没有明显的不良作用，与100 mg/kg下的3相当。值得注意的是，在300 mg/kg（i. p.）与1（LD_（50）56.2 mg/kg，i.p.）和3（LD_（50）177.5mg/kg，i.p.）在无细胞测定中，完整的9a以类似于1的方式抑制Topo I活性，证实9a是一类新的Topo I抑制剂。20-磺酰脒1-衍生物9a值得开发作为抗癌临床试验候选物。
Twelve novel 20-sulfonylamidine derivatives (9a–9l) of camptothecin (1) were synthesized via a Cu-catalyzed three-component reaction. They showed similar or superior cytotoxicity compared with that of irinotecan (3) against A-549, DU-145, KB, and multidrug-resistant (MDR) KBvin tumor cell lines. Compound 9a demonstrated better cytotoxicity against MDR cells compared with that of 1 and 3. Mechanistically, 9a induced significant DNA damage by selectively inhibiting Topoisomerase (Topo) I and activating the ATM/Chk related DNA damage-response pathway. In xenograft models, 9a demonstrated significant activity without overt adverse effects at 5 and 10 mg/kg, comparable to 3 at 100 mg/kg. Notably, 9a at 300 mg/kg (i.p.) showed no overt toxicity in contrast to 1 (LD50 56.2 mg/kg, i.p.) and 3 (LD50 177.5 mg/kg, i.p.). Intact 9a inhibited Topo I activity in a cell-free assay in a manner similar to that of 1, confirming that 9a is a new class of Topo I inhibitor. 20-Sulfonylamidine 1-derivative 9a merits development as an anticancer clinical trial candidate.
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