Identification of an allosteric pocket on human hsp70 reveals a mode of inhibition of this therapeutically important protein.
Identification of an allosteric pocket on human hsp70 reveals a mode of inhibition of this therapeutically important protein.
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人类HSP70上的变构袋的鉴定表明了一种抑制这种具有治疗意义的蛋白质的方式。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2013.10.008
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发表时间：
2013-12-19
影响因子：
--
通讯作者：
Chiosis G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rodina A;Patel PD;Kang Y;Patel Y;Baaklini I;Wong MJ;Taldone T;Yan P;Yang C;Maharaj R;Gozman A;Patel MR;Patel HJ;Chirico W;Erdjument-Bromage H;Talele TT;Young JC;Chiosis G
Hsp70 是重要的癌症伴侣，作用于 Hsp90 的上游并表现出独立的抗凋亡活性。为了开发用于研究人类 Hsp70 的化学工具，我们开发了一个同源模型，揭示了位于 Hsp70 核苷酸结合域中以前未知的变构位点。结合基于结构的设计和表型测试，我们发现了该位点的一种以前未知的抑制剂，YK5。在癌细胞中，该化合物是细胞质而非细胞器人 Hsp70 的有效且选择性结合剂，并且部分通过干扰活性致癌 Hsp70/Hsp90/客户蛋白复合物的形成而具有生物活性。 YK5 是一种小分子抑制剂，经过合理设计，可与 Hsp70 的变构袋相互作用，并代表了一种以前未知的化学工具，用于研究与 Hsp70 相关的细胞机制。
Hsp70s are important cancer chaperones that act upstream of Hsp90 and exhibit independent anti-apoptotic activities. To develop chemical tools for the study of human Hsp70, we developed a homology model that unveils a previously unknown allosteric site located in the nucleotide binding domain of Hsp70. Combining structure-based design and phenotypic testing, we discovered a previously unknown inhibitor of this site, YK5. In cancer cells, this compound is a potent and selective binder of the cytosolic but not the organellar human Hsp70s and has biological activity partly by interfering with the formation of active oncogenic Hsp70/Hsp90/client protein complexes. YK5 is a small molecule inhibitor rationally designed to interact with an allosteric pocket of Hsp70 and represents a previously unknown chemical tool to investigate cellular mechanisms associated with Hsp70.
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影响因子：
5.6
作者：
Bhattacharya, Akash;Kurochkin, Alexander V.;Yip, Grover N. B.;Zhang, Yongbo;Bertelsen, Eric B.;Zuiderweg, Erik R. P.
通讯作者：
Zuiderweg, Erik R. P.
影响因子：
16
作者：
Kityk, Roman;Kopp, Juergen;Mayer, Matthias P.
通讯作者：
Mayer, Matthias P.
影响因子：
5.6
作者：
Halgren, Thomas A.
通讯作者：
Halgren, Thomas A.
影响因子：
3.3
作者：
Bhangoo, Melanie K.;Tzankov, Stefan;Young, Jason C.
通讯作者：
Young, Jason C.
DOI：
10.1073/pnas.0903503106
发表时间：
2009-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Bertelsen, Eric B.;Chang, Lyra;Zuiderweg, Erik R. P.
通讯作者：
Zuiderweg, Erik R. P.