Selective inhibition of Ca(V)3.2 channels reverses hyperexcitability of peripheral nociceptors and alleviates postsurgical pain.
Selective inhibition of Ca(V)3.2 channels reverses hyperexcitability of peripheral nociceptors and alleviates postsurgical pain.
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选择性抑制Ca（v）3.2通道逆转周围伤害感受器的过度兴奋，并减轻术后疼痛。
DOI：
10.1126/scisignal.aao4425
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发表时间：
2018-08-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Todorovic SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Joksimovic SL;Joksimovic SM;Tesic V;García-Caballero A;Feseha S;Zamponi GW;Jevtovic-Todorovic V;Todorovic SM
背根神经节(DRG)的痛觉感觉神经元可对手术引起的周围组织损伤作出反应而变得敏感(过度兴奋)。然而，伤害性离子通道失调在皮肤和软组织切开引起的急性疼痛中的潜在作用和分子机制仍不清楚。在这里，我们使用选择性药理学、电生理学和小鼠遗传学将观察到的由Cav3.2亚型T-型钙通道(T-通道)引起的电流密度增加与使用临床相关的皮肤和深层组织切开的啮齿动物模型的伤害性敏感性联系起来。此外，在外周伤害性感受器中，靶向Cav3.2的脱泛素化酶USP5被敲除，或其与Cav3.2通道的结合被特异性破坏，在体内产生强大的止痛作用，在体外显著减少T-电流。我们的研究提供了对Cav3.2通道在手术切开后的可塑性的关键机制的理解，并确定了治疗围手术期疼痛的新疗法，这些疗法可能会极大地减少麻醉药物的需求和药物滥用的可能性。选择性药理拮抗外周伤害性感受器上的Cav3.2通道和阻断Cav3.2-USP5信号通路可减轻术后痛觉过敏。
Pain-sensing sensory neurons of the dorsal root ganglion (DRG) can become sensitized (hyperexcitable) in response to surgically-induced peripheral tissue injury. However, the potential role and molecular mechanisms of nociceptive ion channel dysregulation in acute pain conditions such as those resulting from skin and soft tissue incision remain unknown. Here, we use selective pharmacology, electrophysiology and mouse genetics to link observed increased current densities arising from Cav3.2 isoform of T-type calcium channels (T-channels) to nociceptive sensitization using a clinically-relevant rodent model of skin and deep tissue incision. Furthermore, knockdown of the Cav3.2-targeting deubiquitinating enzyme USP5, or the specific disruption of its binding to Cav3.2 channel, in peripheral nociceptors resulted in a robust antihyperalgesic effect in vivo, and substantial T-current reduction in vitro. Our study provides a key mechanistic understanding of Cav3.2 channel’s plasticity post-surgical incision and identifies novel therapies for perioperative pain that may greatly decrease the need for narcotics and potential for drug abuse. Selective pharmacological antagonism of Cav3.2 channels in peripheral nociceptors and disruption of Cav3.2-USP5 signaling alleviate hyperalgesia post-surgery.
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Kim, D;Park, D;Shin, HS
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