The RASSF6 Tumor Suppressor Protein Regulates Apoptosis and Cell Cycle Progression via Retinoblastoma Protein
The RASSF6 Tumor Suppressor Protein Regulates Apoptosis and Cell Cycle Progression via Retinoblastoma Protein
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DOI：
10.1128/mcb.00046-18
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发表时间：
2018-09-01
影响因子：
5.3
通讯作者：
Hata, Yutaka
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hossain, Shakhawoat;Iwasa, Hiroaki;Hata, Yutaka
RASSF6 是肿瘤抑制 Ras 关联域家族 (RASSF) 蛋白的成员。 RASSF6 在人类癌症中经常受到抑制，其低表达水平与不良预后相关。 RASSF6 调节细胞周期停滞和细胞凋亡，并发挥肿瘤抑制作用。从机制上讲，RASSF6 阻断 MDM2 介导的 p53 降解并增强 p53 表达。然而，RASSF6也在p53阴性背景下诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，这意味着RASSF6的肿瘤抑制功能不仅仅依赖于p53。在这项研究中，我们发现 RASSF6 通过 pRb 介导细胞周期停滞和细胞凋亡。 RASSF6 增强 pRb 和蛋白磷酸酶之间的相互作用。 RASSF6 还通过抑制 BMI1 来增强 P16INK4A 和 P14ARF 的表达。通过这种方式，RASSF6 增加了未磷酸化的 pRb，并增强了 pRb 和 E2F1 之间的相互作用。此外，RASSF6 在 p53 阴性背景下通过 pRb 和 E2F1 诱导 TP73 靶基因。最后，我们证实 RASSF6 耗竭会诱导 p53 阴性 HCT116 细胞中的多倍体细胞。总之，RASSF6 在 p53 功能丧失的癌症中充当肿瘤抑制因子，pRb 与 RASSF6 的这一功能有关。
RASSF6 is a member of the tumor suppressor Ras association domain family (RASSF) proteins. RASSF6 is frequently suppressed in human cancers, and its low expression level is associated with poor prognosis. RASSF6 regulates cell cycle arrest and apoptosis and plays a tumor suppressor role. Mechanistically, RASSF6 blocks MDM2-mediated p53 degradation and enhances p53 expression. However, RASSF6 also induces cell cycle arrest and apoptosis in a p53-negative background, which implies that the tumor suppressor function of RASSF6 does not depend solely on p53. In this study, we revealed that RASSF6 mediates cell cycle arrest and apoptosis via pRb. RASSF6 enhances the interaction between pRb and protein phosphatase. RASSF6 also enhances P16INK4A and P14ARF expression by suppressing BMI1. In this way, RASSF6 increases unphosphorylated pRb and augments the interaction between pRb and E2F1. Moreover, RASSF6 induces TP73 target genes via pRb and E2F1 in a p53-negative background. Finally, we confirmed that RASSF6 depletion induces polyploid cells in p53-negative HCT116 cells. In conclusion, RASSF6 behaves as a tumor suppressor in cancers with loss of function of p53, and pRb is implicated in this function of RASSF6.