Discovery of potent and reversible monoacylglycerol lipase inhibitors.
Discovery of potent and reversible monoacylglycerol lipase inhibitors.
复制标题
发现有效和可逆的单酰基甘油脂肪酶抑制剂。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2009.09.012
复制
发表时间：
2009-10-30
影响因子：
--
通讯作者：
Piomelli D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
King AR;Dotsey EY;Lodola A;Jung KM;Ghomian A;Qiu Y;Fu J;Mor M;Piomelli D
单酰基甘油脂肪酶（MGL）是一种丝氨酸水解酶，参与内源性大麻素2-花生四烯酰基-sn-甘油（2-AG）的生物失活。先前设计MGL抑制剂的努力主要集中在化学支架上，这种支架可以不可逆地阻断这种酶的活性。在这里，我们描述了两种天然存在的萜类物质，pristimerin和euphol，它们通过可逆机制高效抑制MGL活性（中位有效浓度，IC50分别为93 nM和315 nM）。突变和建模研究表明，这两种药物占据了MGL的一个共同的疏水口袋，位于假定的盖子结构域内，并且各自与该口袋两侧相邻的两个半胱氨酸残基（Cys201和Cys208）中的一个可逆相互作用。这个以前未被认识的调控区域可能为有效和可逆的MGL抑制剂提供新的分子靶点。
Monoacylglycerol lipase (MGL) is a serine hydrolase involved in the biological deactivation of the endocannabinoid 2-arachidonoyl-sn-glycerol (2-AG). Previous efforts to design MGL inhibitors have focused on chemical scaffolds that irreversibly block the activity of this enzyme. Here, we describe two naturally occurring terpenoids, pristimerin and euphol, which inhibit MGL activity with high potency (median effective concentration, IC50 = 93 nM and 315 nM, respectively) through a reversible mechanism. Mutational and modeling studies suggest that the two agents occupy a common hydrophobic pocket located within the putative lid domain of MGL, and each reversibly interact with one of two adjacent cysteine residues (Cys201 and Cys208) flanking such pocket. This previously unrecognized regulatory region may offer a novel molecular target for potent and reversible inhibitors of MGL.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.6
作者：
Dinh, TP;Kathuria, S;Piomelli, D
通讯作者：
Piomelli, D
影响因子：
3.4
作者：
Gulyas, AI;Cravatt, BF;Freund, TF
通讯作者：
Freund, TF
影响因子：
7.3
作者：
Comelli, F.;Giagnoni, G.;Costa, B.
通讯作者：
Costa, B.
影响因子：
--
作者：
Blankman, Jacqueline L.;Simon, Gabriel M.;Cravatt, Benjamin F.
通讯作者：
Cravatt, Benjamin F.
影响因子：
64.8
作者：
Hohmann, AG;Suplita, RL;Piomelli, D
通讯作者：
Piomelli, D