Myeloid PTEN deficiency protects livers from ischemia reperfusion injury by facilitating M2 macrophage differentiation.
Myeloid PTEN deficiency protects livers from ischemia reperfusion injury by facilitating M2 macrophage differentiation.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1400280
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发表时间：
2014-06-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhai Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yue S;Rao J;Zhu J;Busuttil RW;Kupiec-Weglinski JW;Lu L;Wang X;Zhai Y
尽管 10 号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 在调节细胞增殖中的作用已得到充分证实，但其在免疫反应中的功能仍有待充分认识。在本研究中，我们分析了小鼠肝脏部分热缺血模型中骨髓特异性 PTEN 在调节组织炎症免疫反应中的功能。骨髓特异性 PTEN 敲除 (KO) 通过将针对 IR 的局部先天免疫反应偏向调节型，导致肝脏免受缺血再灌注损伤 (IRI) 的影响：与野生型 (WT) 小鼠相比，PTEN KO 小鼠 IR 肝脏中促炎基因的表达选择性降低，抗炎 IL-10 同时增加。 PI3激酶抑制剂和IL-10中和抗体（但不是外源性LPS）在这些KO小鼠中重建了肝脏IRI。在细胞水平上，与 WT 小鼠相比，从 KO 小鼠中分离的 Kupffer 细胞以及腹膜巨噬细胞表达更高水平的 M2 标记物，并在响应 TLR 配体时产生更低的 TNF-α 和更高的 IL-10。他们增强了 Stat3 和 Stat6，但减少了响应 TLR4 刺激的 Stat1 信号通路激活。氯化钆灭活 KC 增强了髓系 PTEN KO 小鼠肝脏中的促炎免疫激活并增加了 IRI。因此，髓系 PTEN 缺陷可通过促进 M2 巨噬细胞分化来保护肝脏免受 IRI 影响。
Although roles of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) in regulating cell proliferation are well established, its function in immune responses remains to be fully appreciated. In the current study, we analyzed myeloid-specific PTEN function in regulating tissue inflammatory immune response in a murine liver partial warm ischemia model. Myeloid-specific PTEN knock-out (KO) resulted in liver protections from ischemia reperfusion injury (IRI) by deviating local innate immune response against IR toward the regulatory type: expressions of pro-inflammatory genes were selectively decreased and anti-inflammatory IL-10 was simultaneously increased in IR livers of PTEN KO mice, as compared with those of wild-type (WT) mice. PI3 kinase inhibitor and IL-10 neutralizing Abs, but not exogenous LPS, recreated liver IRI in these KO mice. At the cellular level, Kupffer cells, as well as peritoneal macrophages, isolated from KO mice expressed higher levels of M2 markers, and produced lower TNF-α and higher IL-10 in response to TLR ligands, than their WT counterparts. They had enhanced Stat3 and Stat6, but diminished Stat1 signaling pathway activations in response to TLR4 stimulation. Inactivation of KCs by gadolinium chloride enhanced pro-inflammatory immune activation and increased IRI in livers of myeloid PTEN KO mice. Thus, myeloid PTEN deficiency protects livers from IRI by facilitating M2 macrophage differentiation.
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作者：
Fukao, T;Tanabe, M;Koyasu, S
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Fukao, T;Koyasu, S
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DOI：
10.1152/ajpheart.00915.2009
发表时间：
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Lee, Sik;Huen, Sarah;Cantley, Lloyd G.
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