Cardiac-specific microRNA-125b deficiency induces perinatal death and cardiac hypertrophy.
Cardiac-specific microRNA-125b deficiency induces perinatal death and cardiac hypertrophy.
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DOI：
10.1038/s41598-021-81700-y
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发表时间：
2021-01-27
影响因子：
4.6
通讯作者：
Hsieh PCH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen CY;Lee DS;Choong OK;Chang SK;Hsu T;Nicholson MW;Liu LW;Lin PJ;Ruan SC;Lin SW;Hu CY;Hsieh PCH
MicroRNA-125b是第一个被发现的microRNA，已知可以促进胚胎干细胞转化为心肌细胞；然而，它的生理作用尚不清楚。为了研究miR-125b在心血管生物学中的作用，建立了心脏特异的miR-125b-1基因敲除小鼠。我们发现心脏特异的miR-125b-1基因敲除小鼠的miR-125b表达只有对照小鼠的一半，导致60%的围产儿死亡率。然而，存活下来的小鼠心脏发育为心肌肥厚。新生小鼠和成年小鼠心肌细胞均表现出异常的线粒体形态。缺陷型新生大鼠心肌线粒体DNA含量增加，但总ATP产量减少。此外，线粒体中的呼吸复合体蛋白和线粒体转录机制都受到了损害。从机制上讲，利用转录组和蛋白质组分析，我们发现在miR-125b基因敲除小鼠中，许多与脂肪酸代谢有关的蛋白质显著下调，导致脂肪酸代谢降低。重要的是，其中许多蛋白质在线粒体中表达。我们得出结论，miR-125b缺乏会导致新生儿高死亡率和成年小鼠心肌肥大。脂肪酸代谢紊乱可能是miR-125b缺陷小鼠心脏缺陷的原因之一。
MicroRNA-125b, the first microRNA to be identified, is known to promote cardiomyocyte maturation from embryonic stem cells; however, its physiological role remains unclear. To investigate the role of miR-125b in cardiovascular biology, cardiac-specific miR-125b-1 knockout mice were generated. We found that cardiac-specific miR-125b-1 knockout mice displayed half the miR-125b expression of control mice resulting in a 60% perinatal death rate. However, the surviving mice developed hearts with cardiac hypertrophy. The cardiomyocytes in both neonatal and adult mice displayed abnormal mitochondrial morphology. In the deficient neonatal hearts, there was an increase in mitochondrial DNA, but total ATP production was reduced. In addition, both the respiratory complex proteins in mitochondria and mitochondrial transcription machinery were impaired. Mechanistically, using transcriptome and proteome analysis, we found that many proteins involved in fatty acid metabolism were significantly downregulated in miR-125b knockout mice which resulted in reduced fatty acid metabolism. Importantly, many of these proteins are expressed in the mitochondria. We conclude that miR-125b deficiency causes a high mortality rate in neonates and cardiac hypertrophy in adult mice. The dysregulation of fatty acid metabolism may be responsible for the cardiac defect in the miR-125b deficient mice.
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