OX40 Costimulation Inhibits Foxp3 Expression and Treg Induction via BATF3-Dependent and Independent Mechanisms.
OX40 Costimulation Inhibits Foxp3 Expression and Treg Induction via BATF3-Dependent and Independent Mechanisms.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.06.052
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发表时间：
2018-07-17
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Li XC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang X;Xiao X;Lan P;Li J;Dou Y;Chen W;Ishii N;Chen S;Xia B;Chen K;Taparowsky E;Li XC
幼稚CD 4 + T细胞可以在外周（iTcells）中转化为Foxp 3 + T调节细胞（Tcells），其中Foxp 3基因表达的诱导是Treg分化的核心。已知OX 40信号传导抑制Foxp 3表达和Treg诱导，但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们发现，OX 40共刺激激活两个不同的分子途径，以抑制Foxp 3在新鲜激活的幼稚CD 4 + T细胞的表达。具体而言，OX 40上调BATF 3和BATF，其产生封闭的染色质构型以Sirt 1/7依赖性方式抑制Foxp 3表达。此外，OX 40还可以激活AKT-mTOR通路，特别是在缺乏BATF 3和BATF的情况下，抑制Foxp 3的诱导，这是通过转录因子Foxo 1的磷酸化和核排斥介导的。综上所述，我们的研究结果提供了关键机制的见解，如何OX 40抑制Foxp 3表达和Treg诱导的外周。Zhang等人表明，OX 40通过上调活化的CD 4 + T细胞中的BATF和BATF 3表达来抑制Foxp 3表达，并且BATF蛋白通过募集组蛋白脱乙酰酶Sirt 1/7来关闭Foxp 3基因座。此外，在不存在BATF蛋白的情况下，OX 40激活AKT-mTOR途径以抑制Foxp 3表达。
Naive CD4+ T cells can be converted to Foxp3+ T regulatory cells (Tregs) in the periphery (iTregs), where induction of Foxp3 gene expression is central to Treg differentiation. OX40 signaling is known to inhibit Foxp3 expression and Treg induction, but the underlying mechanisms remain poorly defined. Here, we found that OX40 costimulation activates two distinct molecular pathways to suppress Foxp3 expression in freshly activated naive CD4+ T cells. Specifically, OX40 upregulates BATF3 and BATF, which produce a closed chromatin configuration to repress Foxp3 expression in a Sirt1/7-dependent manner. Moreover, OX40 can also activate the AKT-mTOR pathway, especially in the absence of BATF3 and BATF, to inhibit Foxp3 induction, and this is mediated by phos-phorylation and nuclear exclusion of the transcription factor Foxo1. Taken together, our results provide key mechanistic insights into how OX40 inhibits Foxp3 expression and Treg induction in the periphery. Zhang et al. show that OX40 inhibits Foxp3 expression by upregulating BATF and BATF3 expression in activating CD4+ T cells, and BATF proteins close the Foxp3 locus by recruiting the histone deacetylases Sirt1/7. Additionally, OX40 activates the AKT-mTOR pathway to inhibit Foxp3 expression in the absence of the BATF proteins.
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DOI：
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