Design, synthesis and evaluation of 2-amino-4-m-bromoanilino-6-arylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors and antiangiogenic agents.
Design, synthesis and evaluation of 2-amino-4-m-bromoanilino-6-arylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors and antiangiogenic agents.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2010.05.049
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发表时间：
2010-07-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Disch, Bryan C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gangjee, Aleem;Zhao, Ying;Raghavan, Sudhir;Ihnat, Michael A.;Disch, Bryan C.
合成了一系列 2-氨基-4-m-溴苯胺基-6-苄基吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物 4-12，并作为受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂进行了评估。这些类似物是由适当的 α-溴甲基苄基酮通过与 2,6-二氨基-4-嘧啶酮环缩合合成的，得到 2-氨基-4-氧代-6-取代的苄基吡咯并[2,3-d]嘧啶。在4位上进行氯化，然后用3-溴苯胺或3-溴-N-甲基苯胺进行置换，然后将7-NH甲基化，得到目标化合物。值得注意的是，4-N 和 N7 的二甲基化提供了比临床使用的厄洛替尼更具细胞毒性的全细胞 EGFR 抑制剂，而 4-N 或 N7 的单甲基化提供了比临床使用的舒尼替尼更具细胞毒性的全细胞 PDGFR-β 抑制剂。 4-N 或 N7 位点的甲基化不利于全细胞 VEGFR-2 抑制。本研究中针对 RTK 的抑制数据表明，4-NH 和/或 7-NH 的甲基化会影响 RTK 抑制的特异性和效力。
A series of 2-amino-4-m-bromoanilino-6-benzyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines analogues 4–12 were synthesized and evaluated as inhibitors of receptor tyrosine kinases (RTKs). These analogues were synthesized from the appropriate α-bromomethylbenzylketones via cyclocondensation with 2,6-diamino-4-pyrimidone to afford the 2-amino-4-oxo-6-substituted benzyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. Chlorination at the 4-position followed by displacement with 3-bromoaniline or 3-bromo-N-methylaniline and methylation of the 7-NH afforded the target compounds. Remarkably, dimethylation of both the 4-N and N7 afford whole cell EGFR inhibitors that are more cytotoxic than clinically used erlotinib and mono-methylation at the 4-N or N7 affords more cytotoxic whole cell PDGFR-β inhibitors than clinically used sunitinib. Methylation at either the 4-N or N7 position was detrimental to whole cell VEGFR-2 inhibition. The inhibitory data against the RTKs in this study demonstrates that methylation of the 4-NH and/or the 7-NH influences both the specificity and potency of RTK inhibition.
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影响因子：
7.3
作者：
Gangjee, Aleem;Zaware, Nilesh;Raghavan, Sudhir;Ihnat, Michael;Shenoy, Satyendra;Kisliuk, Roy L.
通讯作者：
Kisliuk, Roy L.
影响因子：
11.2
作者：
Wilhelm, SM;Carter, C;Trail, PA
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Trail, PA
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作者：
Constantine, Keith L.;Mueller, Luciano;Tokarski, John
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Tokarski, John
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作者：
Stamos, J;Sliwkowski, MX;Eigenbrot, C
通讯作者：
Eigenbrot, C
影响因子：
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作者：
Gangjee, Aleem;Namjoshi, Ojas A.;Warnke, Linda A.
通讯作者：
Warnke, Linda A.