Optimization of cellular activity of G9a inhibitors 7-aminoalkoxy-quinazolines.
Optimization of cellular activity of G9a inhibitors 7-aminoalkoxy-quinazolines.
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DOI：
10.1021/jm200903z
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发表时间：
2011-09-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jin, Jian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Feng;Barsyte-Lovejoy, Dalia;Allali-Hassani, Abdellah;He, Yunlong;Herold, J. Martin;Chen, Xin;Yates, Christopher M.;Frye, Stephen V.;Brown, Peter J.;Huang, Jing;Vedadi, Masoud;Arrowsmith, Cheryl H.;Jin, Jian
蛋白赖氨酸甲基转移酶 G9a 通过染色质组蛋白 H3 (H3K9me2) 上赖氨酸 9 的二甲基化以及包括肿瘤抑制因子 p53 在内的非组蛋白蛋白的二甲基化，在多种基因的转录抑制中发挥关键作用。我们之前报道过通过对以 BIX01294 (1) 为代表的喹唑啉支架进行基于结构的设计和结构活性关系 (SAR) 探索，发现了迄今为止最有效的 G9a 抑制剂 UNC0321 (3)。尽管化合物 3 的体外效力非常高，但缺乏足够的细胞效力。设计和合成了几代新类似物，旨在提高细胞膜通透性，同时保持高体外效力，从而发现了许多新型 G9a 抑制剂，例如 UNC0646 (6) 和 UNC0631 (7)，它们在多种细胞系中具有出色的效力，并且功能效力与细胞毒性具有出色的分离性。描述了这些有效的 G9a 抑制剂的设计、合成和细胞 SAR。
Protein lysine methyltransferase G9a plays key roles in the transcriptional repression of a variety of genes via dimethylation of lysine 9 on histone H3 (H3K9me2) of chromatin as well as dimethylation of non-histone proteins including tumor suppressor p53. We previously reported the discovery of UNC0321 (3), the most potent G9a inhibitor to date, via structure-based design and structure activity relationship (SAR) exploration of the quinazoline scaffold represented by BIX01294 (1). Despite its very high in vitro potency, compound 3 lacks sufficient cellular potency. The design and synthesis of several generations of new analogs aimed at improving cell membrane permeability while maintaining high in vitro potency resulted in the discovery of a number of novel G9a inhibitors such as UNC0646 (6) and UNC0631 (7) with excellent potency in a variety of cell lines and excellent separation of functional potency versus cell toxicity. The design, synthesis and cellular SAR of these potent G9a inhibitors are described.
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