Structure-inspired design of β-arrestin-biased ligands for aminergic GPCRs.
Structure-inspired design of β-arrestin-biased ligands for aminergic GPCRs.
复制标题
β-甲蛋白偏置的配体的结构启发的设计。
DOI：
10.1038/nchembio.2527
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发表时间：
2018-03
影响因子：
14.8
通讯作者：
Roth BL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McCorvy JD;Butler KV;Kelly B;Rechsteiner K;Karpiak J;Betz RM;Kormos BL;Shoichet BK;Dror RO;Jin J;Roth BL
开发针对G蛋白偶联受体（GPCRs）的偏向性配体是当前药物发现的一种有前途的方法。虽然基于结构的药物设计的偏向激动剂仍然具有挑战性，即使与丰富的GPCR晶体结构，我们提出了一种方法，用于翻译GPCR的结构数据到β-抑制蛋白偏向配体的胺能GPCR。我们鉴定了分别负责Gi/o和β-抑制蛋白信号传导的跨膜螺旋5（TM 5）和细胞外环2（EL 2）处的特异性氨基酸-配体接触，并靶向这些残基以开发偏向性配体。对于这些配体，我们发现在其他胺能GPCR中保留TM 5和EL 2处的类似残基的偏倚是保守的。我们的方法提供了一个模板，通过修改预测的配体相互作用，阻止TM 5的相互作用，促进EL 2的相互作用，产生抑制蛋白偏向配体。这种策略可以促进在其他GPCR中抑制蛋白偏向配体的结构指导设计，包括多药理学偏向配体。
Development of biased ligands targeting G protein-coupled receptors (GPCRs) is a promising approach for current drug discovery. Although structure-based drug design of biased agonists remains challenging even with an abundance of GPCR crystal structures, we present an approach for translating GPCR structural data into β-arrestin-biased ligands for aminergic GPCRs. We identified specific amino acid-ligand contacts at transmembrane helix 5 (TM5) and extracellular loop 2 (EL2) responsible for Gi/o and β-arrestin signaling, respectively, and targeted those residues to develop biased ligands. For these ligands, we found that bias is conserved at other aminergic GPCRs that retain similar residues at TM5 and EL2. Our approach provides a template for generating arrestin-biased ligands by modifying predicted ligand interactions that block TM5 interactions and promote EL2 interactions. This strategy could facilitate the structure-guided design of arrestin-biased ligands at other GPCRs, including polypharmacological biased ligands.
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