Reduced translocation of nascent prion protein during ER stress contributes to neurodegeneration.
Reduced translocation of nascent prion protein during ER stress contributes to neurodegeneration.
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在ER应激期间，新生prion蛋白的易位降低会导致神经退行性。
DOI：
10.1016/j.devcel.2008.06.015
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发表时间：
2008-09
影响因子：
11.8
通讯作者：
Hegde, Ramanujan S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rane, Neena S.;Kang, Sang-Wook;Chakrabarti, Oishee;Feigenbaum, Lionel;Hegde, Ramanujan S.
在内质网（ER）中的急性应激期间，哺乳动物朊蛋白（PrP）暂时被阻止易位到ER中，而是直接路由用于胞质降解。这种“先发制人”的质量控制（pQC）系统通过在ER应激期间最小化分泌途径中的PrP聚集而使细胞受益。然而，胞浆PrP的潜在毒性提出了PrP持续pQC有助于朊病毒疾病神经变性的可能性。在这里，我们发现ER应激和减少易位的新生朊病毒感染过程中的证据。表达PrP变体的转基因小鼠在ER应激期间预期水平的易位减少足以引起PrP介导的神经变性的几种轻度年龄依赖性临床和组织学表现。因此，通常自适应的质量控制路径在长时间段内可能是上下文有害的。我们提出朊病毒介导的神经变性的一种机制涉及对新生PrP生物合成和代谢的间接ER应激依赖性作用。
During acute stress in the endoplasmic reticulum (ER), mammalian prion protein (PrP) is temporarily prevented from translocation into the ER and instead routed directly for cytosolic degradation. This ‘pre-emptive’ quality control (pQC) system benefits cells by minimizing PrP aggregation in the secretory pathway during ER stress. However, the potential toxicity of cytosolic PrP raised the possibility that persistent pQC of PrP contributes to neurodegeneration in prion diseases. Here, we find evidence of ER stress and decreased translocation of nascent PrP during prion infection. Transgenic mice expressing a PrP variant with reduced translocation at levels expected during ER stress was sufficient to cause several mild age-dependent clinical and histological manifestations of PrP-mediated neurodegeneration. Thus, an ordinarily adaptive quality control pathway can be contextually detrimental over long time periods. We propose that one mechanism of prion-mediated neurodegeneration involves an indirect ER stress-dependent effect on nascent PrP biosynthesis and metabolism.
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