Involvement of Blnk and Foxo1 in tumor suppression in BCR‑ABL1‑transformed pro‑B cells.
Involvement of Blnk and Foxo1 in tumor suppression in BCR‑ABL1‑transformed pro‑B cells.
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Blnk 和 Foxo1 参与 BCR-ABL1 转化的 pro-B 细胞的肿瘤抑制
DOI：
10.3892/or.2020.7888
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
4.2
通讯作者：
Ji Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang P;Wang Y;Qin M;Li D;Odhiambo WO;Yuan M;Lv Z;Liu C;Ma Y;Dong Y;Ji Y
致癌性Bcr-Abl激酶模拟BCR-ABL 1阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（BCR-ABL 1 + B-ALL）中的前B细胞受体（pre-BCR）存活信号，驱动B细胞祖细胞恶性转化;因此，确定了患者的特别不利预后。在B细胞发育期间，前BCR分化信号传导组分终止增殖性扩增并促进B细胞成熟。为了研究前BCR分化信号成分是否调控BCR-ABL 1 + B-ALL的发生和发展，分析了BCR-ABL 1转化的pro-B细胞中分化相关信号分子的肿瘤抑制机制。结果表明，Bcr-Abl激酶激活PI 3 K/Akt通路，促进细胞生长，并上调Aid表达，增加pro-B细胞中的基因组不稳定性。这些结果表明，Bcr-Abl激酶介导的前B细胞恶性转化。此外，目前的数据显示，BCR-ABL 1致癌应激触发了BCR-ABL 1转化的pro-B细胞中B细胞分化组分B细胞连接子（Blnk）和叉头盒蛋白O 1（Foxo 1）的表达增强。使用CRISPR/Cas9介导的Blnk或Foxo 1敲除BCR-ABL 1转化的pro-B细胞，发现在BCR-ABL 1转化的pro-B细胞中，Blnk和Foxo 1降低了Bcr-Abl激酶活性，从而诱导细胞周期停滞并降低基因组不稳定性。此外，Blnk抑制PI 3 K/Akt信号通路，降低Foxo 1的磷酸化水平，提高Foxo 1的活性，表明在BCR-ABL 1转化的pro-B细胞中，Foxo 1参与了Blnk对Bcr-Abl激酶的调节。目前的数据强调了Blnk和Foxo 1在Bcr-Abl激酶调节中的抗肿瘤机制，因此，可能为BCR-ABL 1 + B-ALL中Bcr-Abl激酶调节提供替代治疗策略。
Oncogenic Bcr-Abl kinase mimics pre-B cell receptor (pre-BCR) survival signals in BCR-ABL1-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia (BCR-ABL1+ B-ALL), driving B-cell progenitor malignant transformation; thus, defining a particularly unfavorable prognosis for patients. During B-cell development, pre-BCR differentiation signaling components terminate proliferative expansion and promote B-cell maturation. To study whether pre-BCR differentiation signaling components regulate the initiation and development of BCR-ABL1+ B-ALL, the tumor suppression mechanism of differentiation-related signaling molecules in BCR-ABL1-transformed pro-B cells were analyzed. The results demonstrated that Bcr-Abl kinase activated the PI3K/Akt pathway, promoting cell growth, and upregulated Aid expression, increasing genomic instability in pro-B cells. These findings suggest that Bcr-Abl kinase mediates pro-B cell malignant transformation. Furthermore, the present data revealed that BCR-ABL1 oncogenic stress triggered enhanced expression of B-cell differentiation components B-cell linker (Blnk) and forkhead box protein O1 (Foxo1) in BCR-ABL1 transformed pro-B cells. Using the CRISPR/Cas9-mediated Blnk or Foxo1 knockout BCR-ABL1-transformed pro-B cells, it was identified that, in BCR-ABL1-transformed pro-B cells, Blnk and Foxo1 reduced Bcr-Abl kinase activity to induce cell cycle arrest and decrease genomic instability. In addition, Blnk suppressed the PI3K/Akt pathway to reduce Foxo1 phosphorylation and heighten the Foxo1 activity, indicating that, in BCR-ABL1-transformed pro-B cells, Foxo1 participated in the regulation of Bcr-Abl kinase by Blnk. The present data highlighted the antitumor mechanisms of Blnk and Foxo1 in the regulation of Bcr-Abl kinase, and thus, may offer an alternative therapeutic strategy to Bcr-Abl kinase regulation in BCR-ABL1+ B-ALL.
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作者：
Collado, Manuel;Serrano, Manuel
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通讯作者：
Martinelli, G.
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Jumaa, H
DOI：
10.1038/sj.thj.6200032
发表时间：
2000-01-01
期刊：
The hematology journal : the official journal of the European Haematology Association
影响因子：
--
作者：
Bassan, R;Rohatiner, A Z;Barbui, T
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Barbui, T
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McCarron SL;Maher K;Kelly J;Ryan MF;Langabeer SE
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Langabeer SE