Pharmacological or genetic inhibition of hypoxia signaling attenuates oncogenic RAS-induced cancer phenotypes.
Pharmacological or genetic inhibition of hypoxia signaling attenuates oncogenic RAS-induced cancer phenotypes.
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DOI：
10.1242/dmm.048953
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发表时间：
2022-02-01
影响因子：
4.3
通讯作者：
Han Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu JY;Huang X;Fu Y;Wang Y;Zheng P;Liu Y;Han Z
致癌 Ras 突变在造血系统恶性肿瘤中非常普遍。然而，直接针对致癌RAS蛋白进行治疗干预是很困难的。我们开发了由人 KRASG12V 诱导的果蝇急性髓系白血病模型，该模型表现出髓系白血病细胞的急剧增加。我们使用该模型进行了遗传和药物筛选。基因筛选确定了 24 个能够减弱 RAS 诱导的致癌表型的候选基因，其中包括两个关键的缺氧途径基因 HIF1A 和 ARNT (HIF1B)。药物筛选显示，HIF1A抑制剂棘霉素可以有效减弱KRASG12V引起的白血病表型。此外，我们使用人类白血病细胞系和小鼠异种移植模型表明，棘霉素治疗可以有效抑制致癌 RAS 驱动的白血病细胞增殖。这些数据表明，抑制缺氧途径可能是一种有效的治疗方法，而棘霉素是一种有前途的靶向药物，可以减轻致癌 RAS 诱导的癌症表型。摘要：在果蝇急性髓性白血病模型、小鼠异种移植模型和人类白血病细胞中，通过遗传或药理学方式抑制缺氧途径可挽救 RAS 诱导的肿瘤发生。
Oncogenic Ras mutations are highly prevalent in hematopoietic malignancies. However, it is difficult to directly target oncogenic RAS proteins for therapeutic intervention. We have developed a Drosophila acute myeloid leukemia model induced by human KRASG12V, which exhibits a dramatic increase in myeloid-like leukemia cells. We performed both genetic and drug screens using this model. The genetic screen identified 24 candidate genes able to attenuate the oncogenic RAS-induced phenotype, including two key hypoxia pathway genes HIF1A and ARNT (HIF1B). The drug screen revealed that echinomycin, an inhibitor of HIF1A, can effectively attenuate the leukemia phenotype caused by KRASG12V. Furthermore, we showed that echinomycin treatment can effectively suppress oncogenic RAS-driven leukemia cell proliferation, using both human leukemia cell lines and a mouse xenograft model. These data suggest that inhibiting the hypoxia pathway could be an effective treatment approach and that echinomycin is a promising targeted drug to attenuate oncogenic RAS-induced cancer phenotypes. Summary: Hypoxia pathway inhibition, either genetically or pharmacologically, rescues RAS-induced oncogenesis in a Drosophila acute myeloid leukemia model, mouse xenograft model and human leukemia cells.
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