The VHL tumor suppressor: master regulator of HIF.
The VHL tumor suppressor: master regulator of HIF.
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VHL肿瘤抑制剂：HIF的主调节器。
DOI：
10.2174/138161209789649394
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发表时间：
2009
影响因子：
3.1
通讯作者：
Haase VH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Haase VH
低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIF）是一类氧敏感的碱性螺旋-环-螺旋转录因子，在细胞适应低氧环境中起重要作用。von-Hippel Lindau肿瘤抑制因子（pVHL）是E3泛素连接酶的底物识别组分，并且通过靶向羟基化HIF-α亚基用于常氧条件下的泛素化和快速蛋白酶体降解而作为HIF活性的主调节剂发挥作用。pVHL的突变可以在家族性和散发性成血管细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤和遗传性红细胞增多症中发现，说明了分子氧传感中断在这些疾病发病机制中的重要性。pVHL在小鼠中的组织特异性基因靶向已经证明，HIF蛋白水解的有效执行对于正常组织生理学是至关重要的，并且提供了对HIF激活在细胞和组织水平上的功能后果的新见解。在这里，我们专注于单个HIF转录因子的VHL表型的发展的贡献，并讨论如何pVHL/HIF轴可以利用的。
Hypoxia-inducible factors (HIFs) are heterodimeric oxygen-sensitive basic helix-loop-helix transcription factors that play central roles in cellular adaptation to low oxygen environments. The von-Hippel Lindau tumor suppressor (pVHL) is the substrate recognition component of an E3 ubiquitin ligase and functions as a master regulator of HIF activity by targeting the hydroxylated HIF-alpha subunit for ubiquitylation and rapid proteasomal degradation under normoxic conditions. Mutations in pVHL can be found in familial and sporadic hemangioblastomas, clear cell carcinomas of the kidney, pheochromocytomas and inherited forms of erythrocytosis, illustrating the importance of disrupted molecular oxygen sensing in the pathogenesis of these diseases. Tissue-specific gene targeting of pVHL in mice has demonstrated that efficient execution of HIF proteolysis is critically important for normal tissue physiology, and has provided novel insights into the functional consequences of HIF activation on the cellular and tissue level. Here we focus on the contribution of individual HIF transcription factors to the development of VHL phenotypes and discuss how the pVHL/HIF axis could be exploited pharmacologically.
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