Mutations in Membrin/GOSR2 Reveal Stringent Secretory Pathway Demands of Dendritic Growth and Synaptic Integrity.
Mutations in Membrin/GOSR2 Reveal Stringent Secretory Pathway Demands of Dendritic Growth and Synaptic Integrity.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.09.004
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发表时间：
2017-10-03
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Jepson JEC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Praschberger R;Lowe SA;Malintan NT;Giachello CNG;Patel N;Houlden H;Kullmann DM;Baines RA;Usowicz MM;Krishnakumar SS;Hodge JJL;Rothman JE;Jepson JEC
高尔基体膜蛋白(由GOSR2基因编码)突变会导致进行性肌阵挛癫痫(PME)。膜蛋白是一种普遍存在的重要蛋白质，参与内质网到高尔基体的膜融合。因此，目前尚不清楚膜蛋白突变是如何导致仅限于神经系统的疾病的。在这里，我们使用多层策略来阐明从蛋白质到神经元的膜蛋白突变的后果。我们发现致病突变导致了SNARE介导的膜融合的部分减少。重要的是，这些改变足以严重损害GOSR2-PME果蝇模型的树突生长。此外，我们还发现，膜蛋白突变会导致突触前细胞骨架的碎片化，并伴随着跨突触不稳定和过度活跃的神经传递。我们的研究强调了树突状细胞的生长即使在微小的分泌途径缺陷的情况下也是脆弱的，揭示了膜蛋白在突触功能中的作用，并为GOSR2-PME中的基因-表型关系提供了全面的解释基础。在这项研究中，癫痫/共济失调相关的膜突变导致部分高尔基圈套缺陷，膜运输的部分减少强烈损害树突状细胞的生长，突触的形态和功能密切依赖于有效的分泌运输。利用体外试验、患者来源的细胞和果蝇模型来揭示基本高尔基体圈套蛋白膜蛋白的突变如何导致进行性肌阵挛癫痫，并展示发育中的神经元对ER到高尔基体运输的部分损害的选择性脆弱性。
Mutations in the Golgi SNARE (SNAP [soluble NSF attachment protein] receptor) protein Membrin (encoded by the GOSR2 gene) cause progressive myoclonus epilepsy (PME). Membrin is a ubiquitous and essential protein mediating ER-to-Golgi membrane fusion. Thus, it is unclear how mutations in Membrin result in a disorder restricted to the nervous system. Here, we use a multi-layered strategy to elucidate the consequences of Membrin mutations from protein to neuron. We show that the pathogenic mutations cause partial reductions in SNARE-mediated membrane fusion. Importantly, these alterations were sufficient to profoundly impair dendritic growth in Drosophila models of GOSR2-PME. Furthermore, we show that Membrin mutations cause fragmentation of the presynaptic cytoskeleton coupled with transsynaptic instability and hyperactive neurotransmission. Our study highlights how dendritic growth is vulnerable even to subtle secretory pathway deficits, uncovers a role for Membrin in synaptic function, and provides a comprehensive explanatory basis for genotype-phenotype relationships in GOSR2-PME. Epilepsy/ataxia-linked mutations in Membrin confer partial Golgi SNARE defects Partial reductions in membrane trafficking strongly impair dendritic growth Synaptic morphology and function tightly depend upon efficient secretory trafficking In this study, Praschberger et al. utilize in vitro assays, patient-derived cells, and Drosophila models to unravel how mutations in the essential Golgi SNARE protein Membrin cause progressive myoclonus epilepsy and to demonstrate a selective vulnerability of developing neurons to partial impairment of ER-to-Golgi trafficking.
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影响因子：
30.8
作者：
Boyadjiev, Simeon A.;Fromme, J. Christopher;Eyaid, Wafaa
通讯作者：
Eyaid, Wafaa
DOI：
10.1126/science.1224492
发表时间：
2012-09-14
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gao Y;Zorman S;Gundersen G;Xi Z;Ma L;Sirinakis G;Rothman JE;Zhang Y
通讯作者：
Zhang Y
影响因子：
16.2
作者：
Horton, AC;Rácz, B;Ehlers, MD
通讯作者：
Ehlers, MD
影响因子：
3
作者：
Goellner, Bernd;Aberle, Hermann
通讯作者：
Aberle, Hermann
影响因子：
8.6
作者：
Ganos, Christos;Kassavetis, Panagiotis;Bhatia, Kailash P.
通讯作者：
Bhatia, Kailash P.