Genetic dissection of the oncogenic mTOR pathway reveals druggable addiction to translational control via 4EBP-eIF4E.
Genetic dissection of the oncogenic mTOR pathway reveals druggable addiction to translational control via 4EBP-eIF4E.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.01.021
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发表时间：
2010-03-16
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Ruggero D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hsieh AC;Costa M;Zollo O;Davis C;Feldman ME;Testa JR;Meyuhas O;Shokat KM;Ruggero D
我们从遗传学角度剖析了mTOR信号传导最突出的下游翻译组分对Akt驱动的淋巴瘤发生的贡献。虽然rpS6的磷酸化对于癌症形成是不利的，但4EBP-eIF4E对帽依赖性翻译、细胞生长、癌症起始和进展发挥显著控制。这种作用至少部分通过4EBP依赖性控制Mcl-1表达介导，Mcl-1是一种关键的抗凋亡蛋白。通过使用mTOR的活性位点抑制剂PP242，我们在雷帕霉素耐药肿瘤中显示出显著的治疗反应。PP242的治疗益处通过抑制mTORC 1依赖性4EBP-eIF4E超活化介导。因此，mTOR下游的4EBP-eIF4E轴是翻译控制和Akt介导的肿瘤发生的可药用介质，其对人类癌症的治疗具有重要意义。
We genetically dissect the contribution of the most prominent downstream translational components of mTOR signaling toward Akt-driven lymphomagenesis. While phosphorylation of rpS6 is dispensable for cancer formation, 4EBP-eIF4E exerts significant control over cap-dependent translation, cell growth, cancer initiation, and progression. This effect is mediated at least in part through 4EBP-dependent control of Mcl-1 expression, a key antiapoptotic protein. By using an active site inhibitor of mTOR, PP242, we show a marked therapeutic response in rapamycin-resistant tumors. The therapeutic benefit of PP242 is mediated through inhibition of mTORC1-dependent 4EBP-eIF4E hyperactivation. Thus, the 4EBP-eIF4E axis downstream of mTOR is a druggable mediator of translational control and Akt-mediated tumorigenesis that has important implications for the treatment of human cancers.
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DOI：
10.1073/pnas.231467698
发表时间：
2001-12-18
影响因子：
11.1
作者：
Malstrom, S;Tili, E;Tsichlis, PN
通讯作者：
Tsichlis, PN
影响因子：
5.3
作者：
Mothe-Satney, I;Yang, DQ;Lawrence, JC
通讯作者：
Lawrence, JC
影响因子：
7.3
作者：
Guertin, David A.;Sabatini, David M.
通讯作者：
Sabatini, David M.
影响因子：
8
作者：
Mende, I;Malstrom, S;Aoki, M
通讯作者：
Aoki, M
影响因子：
64.8
作者：
Barna, Maria;Pusic, Aya;Zollo, Ornella;Costa, Maria;Kondrashov, Nadya;Rego, Eduardo;Rao, Pulivarthi H.;Ruggero, Davide
通讯作者：
Ruggero, Davide