Design, synthesis, and characterization of a highly effective Hog1 inhibitor: a powerful tool for analyzing MAP kinase signaling in yeast.
Design, synthesis, and characterization of a highly effective Hog1 inhibitor: a powerful tool for analyzing MAP kinase signaling in yeast.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0020012
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Grøtli M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dinér P;Veide Vilg J;Kjellén J;Migdal I;Andersson T;Gebbia M;Giaever G;Nislow C;Hohmann S;Wysocki R;Tamás MJ;Grøtli M
酿酒酵母高渗透压甘油 (HOG) 途径是一种保守的丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信号转导系统，通常用作分析 MAPK 信号传导系统水平特性的模型。 Hog1 是 HOG 通路的 MAPK，可以被各种环境信号激活，它控制转录、翻译、运输和细胞周期适应以响应应激条件。研究活细胞信号传导的一种有效方法是使用激酶抑制剂。然而，迄今为止尚不存在针对野生型 Hog1 的抑制剂。在此，我们描述了针对野生型 Hog1 具有细胞渗透性、快速作用和高效的小分子抑制剂的设计、合成和生物学应用。这些化合物在体外和体内都是 Hog1 激酶活性的有效抑制剂。接下来，我们使用这些新型抑制剂来确定 Hog1 在 G1 检查点停滞恢复过程中的作用时间，为 Hog1 在亚砷酸盐应激期间调节细胞周期恢复中的特定作用提供进一步的证据。因此，我们描述了一种用于 MAPK 信号化学遗传分析的新工具，并为 Hog1 的作用提供了新的见解。
The Saccharomyces cerevisiae High-Osmolarity Glycerol (HOG) pathway is a conserved mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction system that often serves as a model to analyze systems level properties of MAPK signaling. Hog1, the MAPK of the HOG-pathway, can be activated by various environmental cues and it controls transcription, translation, transport, and cell cycle adaptations in response to stress conditions. A powerful means to study signaling in living cells is to use kinase inhibitors; however, no inhibitor targeting wild-type Hog1 exists to date. Herein, we describe the design, synthesis, and biological application of small molecule inhibitors that are cell-permeable, fast-acting, and highly efficient against wild-type Hog1. These compounds are potent inhibitors of Hog1 kinase activity both in vitro and in vivo. Next, we use these novel inhibitors to pinpoint the time of Hog1 action during recovery from G1 checkpoint arrest, providing further evidence for a specific role of Hog1 in regulating cell cycle resumption during arsenite stress. Hence, we describe a novel tool for chemical genetic analysis of MAPK signaling and provide novel insights into Hog1 action.
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