NPM-hMLF1 fusion protein suppresses defects of a Drosophila FTLD model expressing the human FUS gene.
NPM-hMLF1 fusion protein suppresses defects of a Drosophila FTLD model expressing the human FUS gene.
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DOI：
10.1038/s41598-018-29716-9
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发表时间：
2018-07-26
影响因子：
4.6
通讯作者：
Yamaguchi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yamamoto I;Azuma Y;Kushimura Y;Yoshida H;Mizuta I;Mizuno T;Ueyama M;Nagai Y;Tokuda T;Yamaguchi M
融合肉瘤（FUS）被确定为额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）典型包涵体的组成部分。在 FTLD 中，野生型 FUS 的细胞核和细胞质内含物均存在，而许多 ALS 病例中都存在突变型 FUS 的细胞质内含物。这些观察结果表明 FUS 在这两种疾病中发挥作用。在这项研究中，我们研究了包括分子伴侣在内的几种蛋白质对果蝇眼成盘中野生型人类 FUS (hFUS) 过度表达诱导的异常眼形态表型的影响。通过筛选，我们发现核磷蛋白-人髓系白血病因子1（NPM-hMLF1）融合蛋白的共表达可以抑制hFUS诱导的异常眼部形态表型。在 28°C 下驱动 hFUS 表达会下调 hFUS 和内源性 cabeza（hFUS 的果蝇同源物）的水平。下调是由蛋白酶体依赖性降解介导的。 NPM-hMLF1 的共表达抑制了这种下调。此外，NPM-hMLF1 的共表达部分挽救了 hFUS 在运动神经元中诱导的噬菌体成虫致死表型。模拟 FTLD 的果蝇模型的这些发现为新型 FTLD 疗法的开发提供了线索。
Fused in sarcoma (FUS) was identified as a component of typical inclusions in frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In FTLD, both nuclear and cytoplasmic inclusions with wild-type FUS exist, while cytoplasmic inclusions with a mutant-form of FUS occur in many ALS cases. These observations imply that FUS plays a role across these two diseases. In this study, we examined the effect of several proteins including molecular chaperons on the aberrant eye morphology phenotype induced by overexpression of wild-type human FUS (hFUS) in Drosophila eye imaginal discs. By screening, we found that the co-expression of nucleophosmin–human myeloid leukemia factor 1 (NPM-hMLF1) fusion protein could suppress the aberrant eye morphology phenotype induced by hFUS. The driving of hFUS expression at 28 °C down-regulated levels of hFUS and endogenous cabeza, a Drosophila homolog of hFUS. The down-regulation was mediated by proteasome dependent degradation. Co-expression of NPM-hMLF1 suppressed this down-regulation. In addition, co-expression of NPM-hMLF1 partially rescued pharate adult lethal phenotype induced by hFUS in motor neurons. These findings with a Drosophila model that mimics FTLD provide clues for the development of novel FTLD therapies.
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