Seneca Valley Virus 3Cpro Substrate Optimization Yields Efficient Substrates for Use in Peptide-Prodrug Therapy.
Seneca Valley Virus 3Cpro Substrate Optimization Yields Efficient Substrates for Use in Peptide-Prodrug Therapy.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0129103
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Poirier JT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miles LA;Brennen WN;Rudin CM;Poirier JT
溶瘤小核糖核酸病毒Seneca Valley病毒（SVV-001）在小细胞肺癌（SCLC）模型中显示出抗肿瘤活性，但最终可能需要与细胞毒性疗法联合使用，以改善患者中观察到的反应。将SVV-001病毒疗法与由病毒蛋白酶3Cpro激活的肽前药组合是一种新的策略，其可以增加SVV-001的治疗潜力。使用重组SVV-001 3Cpro，我们测量了预测的SVV-001 3Cpro底物的切割动力学。通过P2' N→P取代得到L/VP4.1（kcat/KM = 17446 ± 2203 M-1 s-1），进一步优化了有效底物L/VP 4（kcat/KM = 1932 ± 183 M-1 s-1）。我们还确定了必要的底物氨基酸序列的N-末端缺失和其他小RNA病毒属中发现的氨基酸取代。对应于L/VP4.1底物的肽在体外被SVV-001 3Cpro选择性切割，并且在人血浆中稳定。这些数据定义了SVV-001 3Cpro的优化肽底物，直接影响抗癌治疗开发。
The oncolytic picornavirus Seneca Valley Virus (SVV-001) demonstrates anti-tumor activity in models of small cell lung cancer (SCLC), but may ultimately need to be combined with cytotoxic therapies to improve responses observed in patients. Combining SVV-001 virotherapy with a peptide prodrug activated by the viral protease 3Cpro is a novel strategy that may increase the therapeutic potential of SVV-001. Using recombinant SVV-001 3Cpro, we measured cleavage kinetics of predicted SVV-001 3Cpro substrates. An efficient substrate, L/VP4 (kcat/KM = 1932 ± 183 M-1s-1), was further optimized by a P2’ N→P substitution yielding L/VP4.1 (kcat/KM = 17446 ± 2203 M-1s-1). We also determined essential substrate amino acids by sequential N-terminal deletion and substitution of amino acids found in other picornavirus genera. A peptide corresponding to the L/VP4.1 substrate was selectively cleaved by SVV-001 3Cpro in vitro and was stable in human plasma. These data define an optimized peptide substrate for SVV-001 3Cpro, with direct implications for anti-cancer therapeutic development.
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影响因子：
12.4
作者：
Choi KY;Swierczewska M;Lee S;Chen X
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作者：
Brennen, W. Nathaniel;Rosen, D. Marc;Denmeade, Samuel R.
通讯作者：
Denmeade, Samuel R.
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作者：
Morton, Christopher L.;Houghton, Peter J.;Kolb, E. Anders;Gorlick, Richard;Reynolds, C. Patrick;Kang, Min H.;Maris, John M.;Keir, Stephen T.;Wu, Jianrong;Smith, Malcolm A.
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Felber, LM;Cloutier, SM;Deperthes, D
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