Inositol pyrophosphates mediate the DNA-PK/ATM-p53 cell death pathway by regulating CK2 phosphorylation of Tti1/Tel2.
Inositol pyrophosphates mediate the DNA-PK/ATM-p53 cell death pathway by regulating CK2 phosphorylation of Tti1/Tel2.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2014.02.020
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发表时间：
2014-04-10
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Snyder, Solomon H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rao, Feng;Cha, Jiyoung;Xu, Jing;Xu, Risheng;Vandiver, M. Scott;Tyagi, Richa;Tokhunts, Robert;Koldobskiy, Michael A.;Fu, Chenglai;Barrow, Roxanne;Wu, Mingxuan;Fiedler, Dorothea;Barrow, James C.;Snyder, Solomon H.
p53 的凋亡作用需要磷酸肌醇 3 激酶相关激酶 (PIKK) 家族的磷酸化，其中包括 DNA-PKcs 和 ATM。这些激酶由 TTT（Tel2、Tti1、Tti2）共伴侣家族稳定，其作用由 CK2 磷酸化介导。肌醇焦磷酸，例如 5-二磷酸肌醇五磷酸 (IP7)，是由肌醇六磷酸激酶 (IP6K) 家族产生，其中 IP6K2 与 p53 相关的细胞死亡有关。在本研究中，我们报告了一种连接 CK2、TTT、PIKK 和 p53 的新型凋亡信号级联。我们证明，由 IP6K2 形成的 IP7 与 CK2 结合，增强其对 TTT 复合物的磷酸化，从而稳定 DNA-PKcs 和 ATM。该过程刺激 p53 丝氨酸 15 磷酸化，从而激活人类癌细胞和鼠 B 细胞的细胞死亡程序。
The apoptotic actions of p53 require its phosphorylation by a family of phosphoinositide-3-kinase-related-kinases (PIKKs), which include DNA-PKcs and ATM. These kinases are stabilized by the TTT (Tel2, Tti1, Tti2) co-chaperone family, whose actions are mediated by CK2 phosphorylation. The inositol pyrophosphates, such as 5-diphosphoinositol pentakisphosphate (IP7), are generated by a family of inositol hexakisphosphate kinases (IP6Ks) of which IP6K2 has been implicated in p53-associated cell death. In the present study we report a novel apoptotic signaling cascade linking CK2, TTT, the PIKKs, and p53. We demonstrate that IP7, formed by IP6K2, binds CK2 to enhance its phosphorylation of the TTT complex thereby stabilizing DNA-PKcs and ATM. This process stimulates p53 phosphorylation at serine-15 to activate the cell death program in human cancer cells and in murine B cells.
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