A prochelator activated by beta-secretase inhibits Abeta aggregation and suppresses copper-induced reactive oxygen species formation.
A prochelator activated by beta-secretase inhibits Abeta aggregation and suppresses copper-induced reactive oxygen species formation.
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DOI：
10.1021/ja100943r
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发表时间：
2010-04-14
影响因子：
15
通讯作者：
Franz KJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Folk DS;Franz KJ
淀粉样蛋白级联假说和金属离子在阿尔茨海默病进展中的影响的交叉引发了人们对使用金属结合化合物作为潜在治疗剂的兴趣。在目前的工作中，我们描述了一种前螯合剂 SWH，它被 β-分泌酶酶促激活，产生高亲和力的铜螯合剂 CP。由于β-分泌酶负责淀粉样蛋白前体蛋白的淀粉样变性加工，因此这种原螯合剂策略赋予铜螯合疾病特异性，这是一般金属螯合剂不可能实现的。此外，一旦被激活，CP 就能有效地将铜与 β 淀粉样蛋白隔离，防止和分解铜诱导的 β 淀粉样蛋白聚集，并减少铜促进的活性氧的形成。
The intersection of the amyloid cascade hypothesis and the implication of metal ions in Alzheimer disease progression has sparked an interest in using metal-binding compounds as potential therapeutic agents. In the present work, we describe a prochelator SWH that is enzymatically activated by β-secretase to produce a high affinity copper chelator CP. Because β-secretase is responsible for the amyloidogenic processing of the amyloid precursor protein, this prochelator strategy imparts disease specificity towards copper chelation not possible with general metal chelators. Furthermore, once activated, CP efficiently sequesters copper from amyloid-β, prevents and disassembles copper-induced amyloid-β aggregation, and diminishes copper-promoted reactive oxygen species formation.
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