Toward optimization of the second aryl substructure common to transthyretin amyloidogenesis inhibitors using biochemical and structural studies.
Toward optimization of the second aryl substructure common to transthyretin amyloidogenesis inhibitors using biochemical and structural studies.
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DOI：
10.1021/jm801347s
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发表时间：
2009-02-26
影响因子：
7.3
通讯作者：
Kelly JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Johnson SM;Connelly S;Wilson IA;Kelly JW
甲状腺素运载蛋白（TTR）淀粉样蛋白生成抑制剂通常由两个芳环和一个接头组成。我们以前已经建立了一个芳香环和连接体的最佳结构。在此，我们采用了一个次优的连接器和一个最佳的芳基-X子结构的排名顺序的芳基-Z子结构的可取性，使用56 N-（3，5-二溴-4-羟基苯基）苯甲酰胺的库。淀粉样蛋白抑制效力和离体血浆TTR结合选择性数据的共同考虑揭示了带有小取代基的2，6; 2，5; 2; 3，4，5和3，5芳基以降序产生最有效和选择性的抑制剂。这些苯甲酰胺通常缺乏不希望的甲状腺激素受体结合和考克斯-1抑制活性。三种高分辨率TTR·抑制剂晶体结构（1.31-1.35 μ m）提供了深入了解这些抑制剂为何具有强效和选择性的信息，使未来基于结构的TTR动力学稳定剂设计成为可能。
Transthyretin (TTR) amyloidogenesis inhibitors are typically composed of two aromatic rings and a linker. We have previously established optimal structures for one aromatic ring and the linker. Herein, we employ a suboptimal linker and an optimal aryl-X substructure to rank order the desirability of aryl-Z substructures–using a library of 56 N-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)benzamides. Co-consideration of amyloid inhibition potency and ex-vivo plasma TTR binding selectivity data reveal that 2,6; 2,5; 2; 3,4,5 and 3,5 aryls bearing small substituents generate the most potent and selective inhibitors, in descending order. These benzamides generally lack undesirable thyroid hormone receptor binding and COX-1 inhibition activity. Three high-resolution TTR•inhibitor crystal structures (1.31-1.35 Å) provide insight into why these inhibitors are potent and selective, enabling future structure-based design of TTR kinetic stabilizers.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.6
作者：
Foss, TR;Kelker, MS;Kelly, JW
通讯作者：
Kelly, JW
DOI：
10.1073/pnas.0501609102
发表时间：
2005-10-11
影响因子：
11.1
作者：
Green, NS;Foss, TR;Kelly, JW
通讯作者：
Kelly, JW
影响因子：
15
作者：
Green, NS;Palaninathan, SK;Kelly, JW
通讯作者：
Kelly, JW
DOI：
10.1073/pnas.0407607101
发表时间：
2004-11-30
影响因子：
11.1
作者：
Auffinger, P;Hays, FA;Ho, PS
通讯作者：
Ho, PS