Indoleamides are active against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.
Indoleamides are active against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis.
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DOI：
10.1038/ncomms3907
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Bishai, William R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lun, Shichun;Guo, Haidan;Onajole, Oluseye K.;Pieroni, Marco;Gunosewoyo, Hendra;Chen, Gang;Tipparaju, Suresh K.;Ammerman, Nicole C.;Kozikowski, Alan P.;Bishai, William R.
每年造成近200万人死亡的传染病结核病仍然是一个严重的全球健康挑战。结核分枝杆菌多药耐药和广泛耐药菌株的出现使控制工作变得混乱，迫切需要具有新分子靶点的新药。在这里，我们描述了先导化合物，吲哚酰胺，对药物敏感和耐药菌株的M。结核分枝菌酸转运蛋白MmpL3为靶点。我们确定了mmpL3中的一个单一突变，该突变赋予对吲哚酰胺类的高耐药性，同时对目前使用的一线和二线结核病药物保持敏感，表明缺乏交叉耐药性。重要的是，吲哚酰胺衍生物在口服给药于分枝杆菌时表现出剂量依赖性的抗分枝杆菌活性。感染结核病的小鼠。吲哚酰胺类化合物的生物利用度，以及它们杀死结核杆菌的能力，表明这种结构类别在治疗耐药性结核病方面具有巨大的转化发展潜力。
Responsible for nearly two million deaths each year, the infectious disease tuberculosis remains a serious global health challenge. The emergence of multidrug- and extensively drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis confounds control efforts, and new drugs with novel molecular targets are desperately needed. Here we describe lead compounds, the indoleamides, with potent activity against both drug-susceptible and drug-resistant strains of M. tuberculosis by targeting the mycolic acid transporter MmpL3. We identify a single mutation in mmpL3 which confers high resistance to the indoleamide class while remaining susceptible to currently used first- and second-line tuberculosis drugs, indicating a lack of cross-resistance. Importantly, an indoleamide derivative exhibits dose-dependent anti-mycobacterial activity when orally administered to M. tuberculosis-infected mice. The bioavailability of the indoleamides, combined with their ability to kill tubercle bacilli, indicates great potential for translational developments of this structure class for the treatment of drug-resistant tuberculosis.
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来自南非夸祖鲁 - 纳塔尔省的多种耐药性结核病的基因组分析。
影响因子：
3.7
作者：
Ioerger TR;Koo S;No EG;Chen X;Larsen MH;Jacobs WR Jr;Pillay M;Sturm AW;Sacchettini JC
通讯作者：
Sacchettini JC
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3.5
作者：
North EJ;Scherman MS;Bruhn DF;Scarborough JS;Maddox MM;Jones V;Grzegorzewicz A;Yang L;Hess T;Morisseau C;Jackson M;McNeil MR;Lee RE
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Lee RE
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作者：
Grzegorzewicz, Anna E.;Ha Pham;Gundi, Vijay A. K. B.;Scherman, Michael S.;North, Elton J.;Hess, Tamara;Jones, Victoria;Gruppo, Veronica;Born, Sarah E. M.;Kordulakova, Jana;Chavadi, Sivagami Sundaram;Morisseau, Christophe;Lenaerts, Anne J.;Lee, Richard E.;McNeil, Michael R.;Jackson, Mary
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作者：
Andries, K;Verhasselt, P;Jarlier, V
通讯作者：
Jarlier, V
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Tahlan, Kapil;Wilson, Regina;Boshoff, Helena I.
通讯作者：
Boshoff, Helena I.