Synthetische Antitumorvakzine aus Tetanus‐Toxoid‐Konjugaten von MUC1‐Glycopeptiden mit Thomsen‐Friedenreich‐Antigen und dessen fluorsubstituiertem Analogon
Synthetische Antitumorvakzine aus Tetanus‐Toxoid‐Konjugaten von MUC1‐Glycopeptiden mit Thomsen‐Friedenreich‐Antigen und dessen fluorsubstituiertem Analogon
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DOI：
10.1002/ange.201003810
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发表时间：
2010-11
影响因子：
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通讯作者：
Anja Hoffmann-Röder;A. Kaiser;S. Wagner;Nikola Gaidzik;D. Kowalczyk;Ulrika Westerlind;Bastian Gerlitzki;E. Schmitt;H. Kunz
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Anja Hoffmann-Röder;A. Kaiser;S. Wagner;Nikola Gaidzik;D. Kowalczyk;Ulrika Westerlind;Bastian Gerlitzki;E. Schmitt;H. Kunz
[3] [j] .中华肿瘤学报，völlig, Möglichkeiten，肿瘤治疗学eröffnen。<s:1> rsie wären Vakzine erforderlich, durch die einestarke, gegen die tumor . gerichtete . immunowort industrierert。Das auf epithelial alen Tumorzellen stark berexprimierte tumor assozierte Mucin MUC1 [1-3] [j] in候选因子<e:1> [j]。Es trägt im Vergleich zu MUC1 auf normalen epithelial zellen in der extrazellulären Tandem-Repeat-Region verk<e:1> rzte, vorzeitig sialylierte Saccharidantigene, wie das TN-, das Thomsen-Friedenreich-(T-)和das Sialyl-TN-Antigen。[1-4] [au:]黄志军，黄志军，黄志军，等。黄志军，黄志军，黄志军，黄志军，等。Mit synthestischen Glycopeptiden, die definierte tumorassoziierte sugar gebunden and tandem - repeat - peptide sequencing aus dem MUC1 enthalten, sollte dagegen eine gezielte immune - response gegen epithelial tumor ausgelöst werden können。天然糖肽类和肽类化合物，免疫原，免疫原。[6, 7]孔枣血清白蛋白的研究进展[j] . mäßige免疫反应与Antikörper。Dagegen wurden in transgenen Mäusen mit vol . synthetischen Konjugaten aus tumor - assoziierten MUC1-Glycopeptiden and T-Zellepitop-Peptiden of Ovalbumin starke, igg - typbeobachtet,[8,9], bisher allerdings in the behandelten Mäuse。研究结果表明：免疫反应的主要因素为：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素：免疫反应的主要因素有：免疫反应的主要因素：免疫反应的主要因素：免疫反应的主要因素：免疫反应的主要因素：免疫反应的主要因素：免疫反应破伤风类毒素enthält offenbar auch der Immunisierung von Mäusen workksame T-Zellepitope。Auf破伤风类毒素beruhende MUC1-Glycopeptid-Vakzine [10] haben den großen Vorteil， dass sie f<e:1> r Anwendungen beim Menschen [11] geeignetsind。Eine选择性免疫wort bei allen behandelten Mäusen konnte ebenfalls mit einer vollsyntheschen Vakzine ausgelöst werden，[12] die aus MUC1-Glycopeptid mit T-Antigen-Saccharid and einem Toll-like-Rezeptor-2-Ligand-Lipopeptid [13] best。Diese Erfahrungen habenununzur合成einer Vakzine aus dem破伤风类毒素和muc1 -糖肽T-Antigen- seitenkette gefhrt， da inzwischen auch in dem T-Antigen类似物Glycosylaminosäure-Baustein zur verf<e:1> gung steht, der in den 6-und 6- positionen des Saccharids Fluorsubstituenten trägt.[14]Der Vergleich Der Eigenschaften Der Vakzine mit Der rlichen und Der memetischen T-Antigen-Struktur soll klären， ob man die gegen酶atischen Abbau empfindlichen charcharidstrukturen ohne Verlust Der immunologiischen Wirkung durch verwandte Analoga ersetzen kann， de möglicherweise稳定gegen酶atischen Abbau and damit vorteilhaft bei Langzeitbehandlungen sein könnten。
Eine Aktivimmunisierung gegen menschliche Tumorzellen würde völlig neue Möglichkeiten der Tumortherapie eröffnen. Für sie wären Vakzine erforderlich, durch die eine starke, gegen die Tumorzellen gerichtete Immunantwort induziert wird. Das auf epithelialen Tumorzellen stark überexprimierte tumorassoziierte Mucin MUC1 [1–3] ist ein Kandidat für die Entwicklung einer solchen Vakzine. Es trägt im Vergleich zu MUC1 auf normalen Epithelzellen in der extrazellulären Tandem-Repeat-Region verkürzte, vorzeitig sialylierte Saccharidantigene, wie das TN-, das Thomsen-Friedenreich-(T-) und das Sialyl-TN-Antigen.[1–4] Isoliert aus biologischem Material, dh aus Tumorzellmembranen, ist es wegen der biologischen Mikroheterogenität seiner Glycane, in denen Antigene aus sowohl gesunden als auch malignen Zellen vorliegen, für Vakzinierungen nicht geeignet. Mit synthetischen Glycopeptiden, die definierte tumorassoziierte Saccharide gebunden an Tandem-Repeat-Peptidsequenzen aus dem MUC1 enthalten, sollte dagegen eine gezielte Immunreaktion gegen epitheliale Tumorzellen ausgelöst werden können. Die naturidentischen Glycopeptide und Peptide sind jedoch zu schwach immunogen, um eine starke Immunantwort hervorzurufen. Selbst ihre Konjugate mit Rinderserumalbumin [6, 7] induzieren nur mäßige Immunreaktionen und Antikörper vom IgM-Typ. Dagegen wurden in transgenen Mäusen mit vollsynthetischen Konjugaten aus tumorassoziierten MUC1-Glycopeptiden und T-Zellepitop-Peptiden aus Ovalbumin starke, selektive Immunantworten vom IgG-Typ beobachtet,[8, 9] bisher allerdings nur bei einem Drittel der behandelten Mäuse. Besonders starke Immunreaktionen wurden jedoch mit einer synthetischen Vakzine erreicht, in der das MUC1-Glycopeptid mit einer Sialyl-TN-Saccharid-Seitenkette an Tetanus-Toxoid als Trägerprotein gebunden ist.[10] Tetanus-Toxoid enthält offenbar auch bei der Immunisierung von Mäusen wirksame T-Zellepitope. Auf Tetanus-Toxoid beruhende MUC1-Glycopeptid-Vakzine [10] haben den großen Vorteil, dass sie für Anwendungen beim Menschen [11] geeignet sind. Eine selektive Immunantwort bei allen behandelten Mäusen konnte ebenfalls mit einer vollsynthetischen Vakzine ausgelöst werden,[12] die aus MUC1-Glycopeptid mit T-Antigen-Saccharid und einem Toll-like-Rezeptor-2-Ligand-Lipopeptid [13] besteht. Diese Erfahrungen haben uns nun zur Synthese einer Vakzine aus dem Tetanus-Toxoid und MUC1-Glycopeptiden mit T-Antigen-Seitenkette geführt, da inzwischen auch ein dem T-Antigen analoger Glycosylaminosäure-Baustein zur Verfügung steht, der in den 6-und 6о-Positionen des Saccharids Fluorsubstituenten trägt.[14] Der Vergleich der Eigenschaften der Vakzine mit der natürlichen und der mimetischen T-Antigen-Struktur soll klären, ob man die gegen enzymatischen Abbau empfindlichen Saccharidstrukturen ohne Verlust der immunologischen Wirkung durch verwandte Analoga ersetzen kann, die möglicherweise stabiler gegen enzymatischen Abbau und damit vorteilhaft bei Langzeitbehandlungen sein könnten.