Regulation of p53 by Mdm2 E3 ligase function is dispensable in embryogenesis and development, but essential in response to DNA damage.
Regulation of p53 by Mdm2 E3 ligase function is dispensable in embryogenesis and development, but essential in response to DNA damage.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2014.06.006
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发表时间：
2014-08-11
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tollini LA;Jin A;Park J;Zhang Y
Mdm2 E3泛素连接酶介导的p53降解被普遍认为是p53调控的主要机制；然而，这种功能的体内意义尚未明确确立。在这里，我们产生了一个Mdm2Y487A敲入鼠标；Mdm2Y487A突变使Mdm2 E3连接酶功能失活，但不影响其结合其同源MdmX的能力。出乎意料的是，Mdm2Y487A/Y487A小鼠存活并正常发育至成年。虽然Mdm2 E3连接酶功能的破坏导致p53积累，但p53的转录活性仍然很低；然而，暴露于亚致死应激导致Mdm2Y487A/Y487A小鼠p53过度活跃和p53依赖性死亡。这些发现揭示了Mdm2 E3连接酶在p53调控中的潜在可有可无的性质，提供了可能影响该途径如何靶向治疗的见解。
Mdm2 E3 ubiquitin ligase-mediated p53 degradation is generally accepted as the major mechanism for p53 regulation; nevertheless, the in vivo significance of this function has not been unequivocally established. Here, we have generated an Mdm2Y487A knock-in mouse; Mdm2Y487A mutation inactivates Mdm2 E3 ligase function without affecting its ability to bind its homologue MdmX. Unexpectedly, Mdm2Y487A/Y487A mice were viable and developed normally into adulthood. While disruption of Mdm2 E3 ligase function resulted in p53 accumulation, p53 transcriptional activity remained low; however, exposure to sub-lethal stress resulted in hyperactive p53 and p53-dependent mortality in Mdm2Y487A/Y487A mice. These findings reveal a potentially dispensable nature for Mdm2 E3 ligase function in p53 regulation, providing insight that may affect how this pathway is targeted therapeutically.
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