An epigenetic switch involving NF-kappaB, Lin28, Let-7 MicroRNA, and IL6 links inflammation to cell transformation.
An epigenetic switch involving NF-kappaB, Lin28, Let-7 MicroRNA, and IL6 links inflammation to cell transformation.
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涉及NF-kappab，Lin28，Let-7 microRNA和IL6的表观遗传开关将炎症与细胞转化联系起来。
DOI：
10.1016/j.cell.2009.10.014
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发表时间：
2009-11-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Struhl K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Iliopoulos D;Hirsch HA;Struhl K
炎症在临床和流行病学上与癌症相关，NF-κB似乎起着致病作用，但其机制知之甚少。我们发现Src癌蛋白的瞬时激活可以介导从永生化乳腺细胞到稳定转化系的表观遗传转换，该稳定转化系形成含有癌症干细胞的自我更新的乳腺球。Src激活触发由NF-κB介导的炎症反应，其直接激活Lin 28转录并迅速降低let-7 microRNA水平。Let-7直接抑制IL 6表达，导致IL 6水平高于NF-κB活化所达到的水平。IL 6介导的STAT 3转录因子的激活对于转化是必需的，并且IL 6激活NF-κB，从而完成正反馈环。这种调控回路在其他癌细胞系中起作用，其转录特征在人类癌组织中发现。因此，炎症激活了一个正反馈环，在没有诱导信号的情况下，该正反馈环将表观遗传转化状态维持了许多代。
Inflammation is linked clinically and epidemiologically to cancer, and NF-κB appears to play a causative role, but the mechanisms are poorly understood. We show that transient activation of Src oncoprotein can mediate an epigenetic switch from immortalized breast cells to a stably transformed line that forms self-renewing mammospheres that contain cancer stem cells. Src activation triggers an inflammatory response mediated by NF-κB that directly activates Lin28 transcription and rapidly reduces let-7 microRNA levels. Let-7 directly inhibits IL6 expression, resulting in higher levels of IL6 than achieved by NF-κB activation. IL6-mediated activation of the STAT3 transcription factor is necessary for transformation, and IL6 activates NF-κB, thereby completing a positive feedback loop. This regulatory circuit operates in other cancer cells lines, and its transcriptional signature is found in human cancer tissues. Thus, inflammation activates a positive feedback loop that that maintains the epigenetic transformed state for many generations in the absence of the inducing signal.
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10.5
作者：
Dontu, G;Abdallah, WM;Wicha, MS
通讯作者：
Wicha, MS
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Lu, J;Getz, G;Golub, TR
通讯作者：
Golub, TR
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Niu, GL;Wright, KL;Yu, H
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Yu, H
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作者：
Mayr, Christine;Hemann, Michael T.;Bartel, David P.
通讯作者：
Bartel, David P.
DOI：
10.1186/bcr2106
发表时间：
2008
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Grimshaw MJ;Cooper L;Papazisis K;Coleman JA;Bohnenkamp HR;Chiapero-Stanke L;Taylor-Papadimitriou J;Burchell JM
通讯作者：
Burchell JM