Distinct activation pathways confer cyclin-binding specificity on Cdk1 and Cdk2 in human cells.
Distinct activation pathways confer cyclin-binding specificity on Cdk1 and Cdk2 in human cells.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2008.10.022
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发表时间：
2008-12-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Fisher, Robert P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Merrick, Karl A.;Larochelle, Stephane;Zhang, Chao;Allen, Jasmina J.;Shokat, Kevan M.;Fisher, Robert P.
在后生动物中，不同的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 结合首选的细胞周期蛋白伴侣来协调细胞分裂。在这里，我们研究了人类细胞中的这些偏好，并表明只有在与 Cdk2 形成复合物达到平台期（S 后期和 G2 期）后，细胞周期蛋白 A 才会与 Cdk1 组装。尽管 Cdk1 丰度更高，但为了了解 Cdk2 竞争优势的基础，我们通过化学遗传学剖析了它们的激活途径。尽管 Cdk1 和 Cdk2 具有相同的 CDK 激活激酶 (CAK) Cdk7，但它们通过动力学上不同的机制被激活。我们概括了细胞周期蛋白 A 对提取物中 Cdk2 的选择性，并用磷酸化单体 Cdk1 的酵母 CAK 覆盖它，将 Cdk1 重定向到通常仅限于 Cdk2 的途径。相反，在体内抑制 Cdk7 后，通常几乎完全结合 Cdk1 的细胞周期蛋白 B 会转向 Cdk2。因此，常见激活步骤的不同顺序可促进 CDK 细胞周期蛋白特异性，而 Cdk7 则发挥催化作用以增强保真度。
In metazoans, different cyclin-dependent kinases (CDKs) bind preferred cyclin partners to coordinate cell division. Here we investigate these preferences in human cells, and show that cyclin A assembles with Cdk1 only after complex formation with Cdk2 reaches a plateau, in late S and G2 phases. To understand the basis for Cdk2’s competitive advantage despite Cdk1’s greater abundance, we dissect their activation pathways by chemical genetics. Cdk1 and Cdk2 are activated by kinetically distinct mechanisms, even though they share the same CDK-activating kinase (CAK), Cdk7. We recapitulate cyclin A’s selectivity for Cdk2 in extracts, and override it with a yeast CAK that phosphorylates monomeric Cdk1, redirecting Cdk1 into a pathway normally restricted to Cdk2. Conversely, upon Cdk7 inhibition in vivo, cyclin B, which normally binds Cdk1 nearly exclusively, is diverted to Cdk2. Therefore, differential ordering of common activation steps promotes CDK-cyclin specificity, with Cdk7 acting catalytically to enforce fidelity.
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影响因子：
10.5
作者：
LaBaer, J;Garrett, MD;Harlow, E
通讯作者：
Harlow, E
DOI：
10.1073/pnas.0701140104
发表时间：
2007-03-13
影响因子：
11.1
作者：
Burkard, Mark E.;Randall, Catherine L.;Jallepalli, Prasad V.
通讯作者：
Jallepalli, Prasad V.
影响因子：
64.5
作者：
FISHER, RP;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO
影响因子：
3.3
作者：
DESAI, D;GU, Y;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO
影响因子：
5.3
作者：
DESAI, D;WESSLING, HC;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO