Effects of novel C-methylated spermidine analogs on cell growth via hypusination of eukaryotic translation initiation factor 5A.
Effects of novel C-methylated spermidine analogs on cell growth via hypusination of eukaryotic translation initiation factor 5A.
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DOI：
10.1007/s00726-011-0984-1
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发表时间：
2012-02
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Park, Myung Hee
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hyvonen, Mervi T.;Keinanen, Tuomo A.;Khomutov, Maxim;Simonian, Alina;Vepsalainen, Jouko;Park, Jong Hwan;Khomutov, Alex R.;Alhonen, Leena;Park, Myung Hee
腐胺、亚精胺和精胺是细胞增殖所必需的普遍存在的多功能阳离子。亚精胺在细胞生长中的一个特定功能是其作为真核起始因子5A（eIF 5A）中羟腐胺赖氨酸合成的丁胺供体的作用。在这里，我们报告了一系列新的单甲基化亚精胺类似物（α-MeSpd，β-MeSpd，γ-MeSpd和ω-MeSpd）及其在eIF 5A的hypusination和支持DFMO处理的DU 145细胞生长中的作用。我们还测试了它们作为底物和抑制剂的脱氧羟腐胺赖氨酸合成酶（DHS）在体外。在这些化合物中，α-MeSpd、β-MeSpd和γ-MeSpd（但不是ω-MeSpd）是体外DHS的底物，但它们都抑制酶反应。作为外消旋混合物，只有α-MeSpd和β-MeSpd支持去除亚精胺的DU 145细胞的长期生长（9-18天），而γ-MeSpd和ω-MeSpd不支持。α-MeSpd的S-对映体是DHS体外生长的良好底物，而R-对映体则不是。DFMO处理的细胞的长期生长与细胞内甲基化亚精胺类似物对eIF 5A的羟腐胺赖氨酸修饰相关。这些结果强调了哺乳动物细胞增殖中羟腐胺赖氨酸修饰的关键要求，并提供了对脱氧羟腐胺赖氨酸合酶反应特异性的新见解。
The polyamines, putrescine, spermidine and spermine, are ubiquitous multifunctional cations essential for cellular proliferation. One specific function of spermidine in cell growth is its role as a butylamine donor for hypusine synthesis in the eukaryotic initiation factor 5A (eIF5A). Here, we report a novel series of mono-methylated spermidine analogs (α-MeSpd, β-MeSpd, γ-MeSpd, and ω-MeSpd) and their role in the hypusination of eIF5A and in supporting the growth of DFMO-treated DU145 cells. We also tested them as substrates and inhibitors for deoxyhypusine synthase (DHS) in vitro. Of these compounds, α-MeSpd, β-MeSpd, and γ-MeSpd (but not ω-MeSpd) were substrates for DHS in vitro, while they all inhibited the enzyme reaction. As racemic mixtures, only α-MeSpd and β-MeSpd supported long-term growth (9–18 days) of spermidine-depleted DU145 cells, whereas γ-MeSpd and ω-MeSpd did not. The S-enantiomer of α-MeSpd, which supported long-term growth, was a good substrate for DHS in vitro, whereas the R isomer was not. The long-term growth of DFMO-treated cells correlated with the hypusine-modification of eIF5A by intracellular methylated spermidine analogs. These results underscore the critical requirement for hypusine modification in mammalian cell proliferation and provide new insights into the specificity of the deoxyhypusine synthase reaction.
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