Utilizing a structure-based docking approach to develop potent G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 and 5 inhibitors.
Utilizing a structure-based docking approach to develop potent G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 and 5 inhibitors.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2018.03.082
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发表时间：
2018-05-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Larsen SD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Waldschmidt HV;Bouley R;Kirchhoff PD;Lee P;Tesmer JJG;Larsen SD
G蛋白偶联受体（GPCR）激酶（GRKs）调节GPCR的脱敏和内化。其中两个，GRK 2和GRK 5，在心力衰竭中上调，是心力衰竭治疗的有希望的靶点。虽然已经有几个有效的和选择性的抑制剂GRK 2的报道，但很少有GRK 5。本文中，我们描述了一种配体对接方法，其利用GRK 2-Gβγ·GSK 180736 A和GRK 5·CCG 215022复合物的晶体结构来搜索预计赋予GRK 2和/或GRK 5效力和选择性的酰胺取代基。从这个活动中，我们成功地产生了两种新的有效GRK 5抑制剂，尽管两者都没有表现出对GRK 2的选择性。
G protein-coupled receptor (GPCR) kinases (GRKs) regulate the desensitization and internalization of GPCRs. Two of these, GRK2 and GRK5, are upregulated in heart failure and are promising targets for heart failure treatment. Although there have been several reports of potent and selective inhibitors of GRK2 there are few for GRK5. Herein, we describe a ligand docking approach utilizing the crystal structures of the GRK2–Gβγ·GSK180736A and GRK5·CCG215022 complexes to search for amide substituents predicted to confer GRK2 and/or GRK5 potency and selectivity. From this campaign, we successfully generated two new potent GRK5 inhibitors, although neither exhibited selectivity over GRK2.
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DOI：
10.2741/3898
发表时间：
2011-06-01
期刊：
Frontiers in bioscience (Landmark edition)
影响因子：
--
作者：
Huang ZM;Gold JI;Koch WJ
通讯作者：
Koch WJ
全基因组关联研究确定 GRK5 和 RASGRP1 为中国汉族 2 型糖尿病基因座
影响因子：
7.7
作者：
Li H;Gan W;Lu L;Dong X;Han X;Hu C;Yang Z;Sun L;Bao W;Li P;He M;Sun L;Wang Y;Zhu J;Ning Q;Tang Y;Zhang R;Wen J;Wang D;Zhu X;Guo K;Zuo X;Guo X;Yang H;Zhou X;DIAGRAM Consortium;AGEN-T2D Consortium;Zhang X;Qi L;Loos RJ;Hu FB;Wu T;Liu Y;Liu L;Yang Z;Hu R;Jia W;Ji L;Li Y;Lin X
通讯作者：
Lin X
DOI：
10.1084/jem.187.5.801
发表时间：
1998-03-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Geras-Raaka E;Arvanitakis L;Bais C;Cesarman E;Mesri EA;Gershengorn MC
通讯作者：
Gershengorn MC
影响因子：
9.3
作者：
Hullmann J;Traynham CJ;Coleman RC;Koch WJ
通讯作者：
Koch WJ
影响因子：
5.3
作者：
Chang, SR;McKinsey, TA;Olson, EN
通讯作者：
Olson, EN