Modulation of nongenomic activation of PI3K signalling by tetramerization of N-terminally-cleaved RXRα.
Modulation of nongenomic activation of PI3K signalling by tetramerization of N-terminally-cleaved RXRα.
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通过 N 端裂解 RXRa 四聚化调节 PI3K 信号转导的非基因组激活
DOI：
10.1038/ncomms16066
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发表时间：
2017-07-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhang XK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen L;Aleshin AE;Alitongbieke G;Zhou Y;Zhang X;Ye X;Hu M;Ren G;Chen Z;Ma Y;Zhang D;Liu S;Gao W;Cai L;Wu L;Zeng Z;Jiang F;Liu J;Zhou H;Cadwell G;Liddington RC;Su Y;Zhang XK
维甲酸X受体-α(RXRDNA)以同源二聚体或异源二聚体的形式与α结合，但也形成同源四聚体，其功能尚不明确。我们先前发现，在肿瘤细胞中产生的一种N-末端裂解形式的RXRα(tRXRα)通过与PI3K的P85α亚单位结合来激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号，而抗癌剂K-80003抑制了这一过程。在这里，我们通过结晶学和生化研究报告，K-80003通过正则和非正则机制的“三管齐下”结合并稳定tRXRα四聚体。K-80003结合对RXRα的四聚没有影响，这是因为TRXRα中没有头部-尾部相互作用。我们还在P85α中发现了一个LxxL1基序，它与tRXRα上的共激活子结合槽结合，并在tRXRα四聚时与tRXRα解离。这些结果证实构象选择是抑制TRXRα非基因组作用的机制，并为RXRα癌症治疗的发展提供了分子洞察力。转录因子维甲酸X受体-α(RxRα)也可以形成同源异构体。在这里，作者表明，抗癌剂K-80003选择性地抑制肿瘤细胞中N末端裂解的RXRα的非基因组作用，这是通过稳定其四聚化来实现的，但不能抑制全长RXRα的作用。
Retinoid X receptor-alpha (RXRα) binds to DNA either as homodimers or heterodimers, but it also forms homotetramers whose function is poorly defined. We previously discovered that an N-terminally-cleaved form of RXRα (tRXRα), produced in tumour cells, activates phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signalling by binding to the p85α subunit of PI3K and that K-80003, an anti-cancer agent, inhibits this process. Here, we report through crystallographic and biochemical studies that K-80003 binds to and stabilizes tRXRα tetramers via a ‘three-pronged’ combination of canonical and non-canonical mechanisms. K-80003 binding has no effect on tetramerization of RXRα, owing to the head–tail interaction that is absent in tRXRα. We also identify an LxxLL motif in p85α, which binds to the coactivator-binding groove on tRXRα and dissociates from tRXRα upon tRXRα tetramerization. These results identify conformational selection as the mechanism for inhibiting the nongenomic action of tRXRα and provide molecular insights into the development of RXRα cancer therapeutics. The transcription factor retinoid X receptor-alpha (RXRα) can also form homotetramers. Here the authors show that the anti-cancer agent K-80003 selectively inhibits the nongenomic action of N-terminally-cleaved RXRα in tumour cells by stabilizing its tetramerization but not that of full-length RXRα.
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影响因子：
10.5
作者：
Gampe, RT;Montana, VG;Xu, HE
通讯作者：
Xu, HE
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.8
作者：
Gianní, M;Tarrade, A;Rochette-Egly, C
通讯作者：
Rochette-Egly, C
影响因子：
4.8
作者：
Baron, S;Manin, M;Morel, L
通讯作者：
Morel, L
影响因子：
1.6
作者：
BOURGUET, W;RUFF, M;GRONEMEYER, H
通讯作者：
GRONEMEYER, H