Discovery of novel inhibition site centered on 114-bit tryptophan of Thioredoxin reductase 1 through computer-aided drug design
Discovery of novel inhibition site centered on 114-bit tryptophan of Thioredoxin reductase 1 through computer-aided drug design
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通过计算机辅助药物设计发现以硫氧还蛋白还原酶1的114位色氨酸为中心的新抑制位点
DOI：
10.1016/j.arabjc.2023.104642
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发表时间：
2023-02
影响因子：
6
通讯作者：
Yuanyuan Lu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Haoyi Yang;Hengyu Wang;Jia Feng;Jianmin Liao;Yuanyuan Lu
硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）是一种在肿瘤细胞中发挥重要作用的氧化还原酶。它是一种新型的药物治疗靶点。大多数现有的 TrxR1 抑制剂直接共价作用于活性位点。在此，采用基于分子对接的虚拟筛选方法从SPECS数据库中筛选具有TrxR1新结合位点的抑制剂。经过实验测试，化合物22被鉴定为TrxR1 U498C突变体的可逆性抑制剂（具有相似的结构和功能，替代难以表达的野生型TrxR1），IC50值为15.31±0.57μM。分子对接结果表明，化合物22与TrxR1的相互作用集中在非活性位点Trp114上。此外，我们还从吩嗪数据库中筛选出了与22结构相似的吩嗪化合物24-30。化合物24~27比化合物22具有更长的链结构和更好的抑制活性，而化合物28~30则相反。与化合物28-30相比，化合物24-27可以更稳定地结合在Trp114上的蛋白质空腔中。然后我们验证了以Trp114为中心的氨基酸可以通过氨基酸突变来调节TrxR1的活性。综上，发现了一个新的抑制位点，可以通过作用于以Trp114为中心的失活位点的氨基酸序列来调节TrxR1 U498C突变体的活性，可以为新型TrxR1抑制剂的发现和研究提供思路。
Thioredoxin reductase 1 (TrxR1) is an oxidoreductase playing the important role in the tumor cells. It is a new type of drug therapy target. Most of the existing TrxR1 inhibitors act directly covalently on the active sites. Herein, molecular docking-based virtual screening approach was used to screen inhibitors with new binding site of TrxR1 from the SPECS database. After experimental test, compound22was identified as the reversibility inhibitor of TrxR1 U498C mutant (It has similar structure and function to replace the wild-type TrxR1 which is difficult to express) with IC50value of 15.31 ± 0.57 μM. The molecular docking results showed that the interaction between compound22and TrxR1 was centered on inactive site Trp114. Furthermore, phenazine compounds24–30with similar structures as22were also screened out from our phenazine database. Compounds24–27had longer chain structures and better inhibitory activity than compound22, while compounds28–30were the opposite. Compounds24–27can be more stably bound in the protein cavity on Trp114than compounds28–30. Then we verified amino acids centered on Trp114can regulate TrxR1 activity by amino acids mutation. Taken together, A new inhibition site are found that can regulate TrxR1 U498C mutant activity by acting on amino acids sequence at inactive sites centered on Trp114and can provide ideas for the discovery and research of new TrxR1 inhibitors.
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