Immunogenic Cell Death of Breast Cancer Stem Cells Induced by an Endoplasmic Reticulum-Targeting Copper(II) Complex.
Immunogenic Cell Death of Breast Cancer Stem Cells Induced by an Endoplasmic Reticulum-Targeting Copper(II) Complex.
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DOI：
10.1002/cbic.202000553
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发表时间：
2020-12-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Suntharalingam K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaur P;Johnson A;Northcote-Smith J;Lu C;Suntharalingam K
免疫原性细胞死亡（ICD）提供了一种刺激免疫系统攻击和清除癌细胞的方法。我们报道了一种含有希夫碱配体和聚吡啶配体的铜（II）络合物，4，能够在乳腺癌干细胞（CSC）中诱导ICD。复合物 4 在亚微摩尔浓度下可杀死大量乳腺癌细胞和乳腺 CSC。值得注意的是，4 对乳腺 CSC 的效力比盐霉素（一种已确定的乳腺 CSC 有效药物）和顺铂（一种临床批准的抗癌药物）更强（一个数量级）。上皮球体研究表明，与非致瘤乳腺 MCF10 A 球体相比，4 能够选择性抑制富含 CSC 的乳腺 HMLER-shEcad 球体的形成和活力。机理研究表明 4 作为 II 型 ICD 诱导剂发挥作用。具体来说，4很容易进入乳腺CSC的内质网（ER），提高细胞内活性氧（ROS）水平，诱导ER应激，诱发损伤相关分子模式（DAMP），并促进巨噬细胞对乳腺CSC的吞噬作用。据我们所知，4是第一个在乳腺CSC中诱导ICD并促进其被免疫细胞吞噬的金属络合物。 找到我，吃掉我：癌症干细胞 (CSC) 与患者复发密切相关，因此针对它们可以改善治疗。诱导肿瘤靶向免疫反应的一种方法是免疫原性细胞死亡（ICD），其中垂死的癌细胞会刺激肿瘤相关的免疫细胞寻找并清除它们。在这里，我们报告了第一个在 CSC 中诱导 ICD 的金属配合物。
Immunogenic cell death (ICD) offers a method of stimulating the immune system to attack and remove cancer cells. We report a copper(II) complex containing a Schiff base ligand and a polypyridyl ligand, 4, capable of inducing ICD in breast cancer stem cells (CSCs). Complex 4 kills both bulk breast cancer cells and breast CSCs at sub‐micromolar concentrations. Notably, 4 exhibits greater potency (one order of magnitude) towards breast CSCs than salinomycin (an established breast CSC‐potent agent) and cisplatin (a clinically approved anticancer drug). Epithelial spheroid studies show that 4 is able to selectively inhibit breast CSC‐enriched HMLER‐shEcad spheroid formation and viability over non‐tumorigenic breast MCF10 A spheroids. Mechanistic studies show that 4 operates as a Type II ICD inducer. Specifically, 4 readily enters the endoplasmic reticulum (ER) of breast CSCs, elevates intracellular reactive oxygen species (ROS) levels, induces ER stress, evokes damage‐associated molecular patterns (DAMPs), and promotes breast CSC phagocytosis by macrophages. As far as we are aware, 4 is the first metal complex to induce ICD in breast CSCs and promote their engulfment by immune cells. Find me, eat me: Cancer stem cells (CSCs) are heavily linked to patient relapse, so targeting them could improve treatment. One method of inducing a tumour‐targeting immune response is immunogenic cell death (ICD), in which dying cancer cells stimulate tumour‐associated immune cells to seek and remove them. Here we report the first metal complex to induce ICD in CSCs.
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