Evaluation of in silico pathogenicity prediction tools for the classification of small in-frame indels
Evaluation of in silico pathogenicity prediction tools for the classification of small in-frame indels
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用于小框内插入缺失分类的计算机致病性预测工具的评估
DOI：
10.1101/2022.10.27.22281598
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cannon S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cannon S
背景在解释遗传变异时使用计算机模拟致病性预测作为证据被广泛接受为标准变异分类指南的一部分。虽然已经开发了许多算法并评估用于分类错义变体，但框架内插入/缺失（indels）的研究要少得多。使用来自gnomAD v3.1的数据预测导致框内氨基酸插入或缺失的（< 100 bp）插入缺失（次要等位基因频率为1-5%）、ClinVar和解读发育障碍（DDD）研究。我们使用这个数据集来评估九个致病性预测工具的性能：CADD，CAPICE，FATHMM-indel，MutPred-Indel，MutationTaster 2021，PROVEAN，SIFT-indel，VEST-indel和VVP.ResultsOur数据集包括2224良性/可能良性和1740致病/可能致病的gnomAD（n = 809），ClinVar（n = 2882）和DDD（n = 273）的变异。我们能够在所有工具中为91%的变体生成评分，基于已发布的推荐阈值，ROC曲线下面积（AUC）为0.81-0.96。为了避免将我们的数据集包含在工具的训练数据中引起的偏差，我们还评估了gnomAD或ClinVar中不存在的DDD变体（70个致病性和81个良性）。使用该子集，所有工具的AUC大幅降低至0.64-0.87。然而，几个工具执行类似，VEST插入缺失具有最高的AUC为0.93（全数据集）和0.87（DDD子集）。ConclusionsAlgorithms设计用于预测框内插入缺失的致病性执行得足够好，以类似的方式来帮助临床变异分类的错义预测工具。
BackgroundThe use of in silico pathogenicity predictions as evidence when interpreting genetic variants is widely accepted as part of standard variant classification guidelines. Although numerous algorithms have been developed and evaluated for classifying missense variants, in-frame insertions/deletions (indels) have been much less well studied.MethodsWe created a dataset of 3964 small (< 100 bp) indels predicted to result in in-frame amino acid insertions or deletions using data from gnomAD v3.1 (minor allele frequency of 1–5%), ClinVar and the Deciphering Developmental Disorders (DDD) study. We used this dataset to evaluate the performance of nine pathogenicity predictor tools: CADD, CAPICE, FATHMM-indel, MutPred-Indel, MutationTaster2021, PROVEAN, SIFT-indel, VEST-indel and VVP.ResultsOur dataset consisted of 2224 benign/likely benign and 1740 pathogenic/likely pathogenic variants from gnomAD (n = 809), ClinVar (n = 2882) and, DDD (n = 273). We were able to generate scores across all tools for 91% of the variants, with areas under the ROC curve (AUC) of 0.81–0.96 based on the published recommended thresholds. To avoid biases caused by inclusion of our dataset in the tools’ training data, we also evaluated just DDD variants not present in either gnomAD or ClinVar (70 pathogenic and 81 benign). Using this subset, the AUC of all tools decreased substantially to 0.64–0.87. Several of the tools performed similarly however, VEST-indel had the highest AUCs of 0.93 (full dataset) and 0.87 (DDD subset).ConclusionsAlgorithms designed for predicting the pathogenicity of in-frame indels perform well enough to aid clinical variant classification in a similar manner to missense prediction tools.
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DOI：
10.1101/2022.03.17.484479
发表时间：
2022
期刊：
bioRxiv
影响因子：
--
作者：
V. Pejaver;Alicia B. Byrne;B. Feng;K. Pagel;S. Mooney;R. Karchin;A. O’Donnell;S. Harrison;S. Tavtigian;M. Greenblatt;L. Biesecker;P. Radivojac;S. Brenner
通讯作者：
S. Brenner
影响因子：
3.5
作者：
Mullaney, Julienne M.;Mills, Ryan E.;Devine, Scott E.
通讯作者：
Devine, Scott E.
影响因子：
14.8
作者：
Smedley D;Jacobsen JO;Jäger M;Köhler S;Holtgrewe M;Schubach M;Siragusa E;Zemojtel T;Buske OJ;Washington NL;Bone WP;Haendel MA;Robinson PN
通讯作者：
Robinson PN
囊性纤维化的基因型/表型关联：ΔF508、R553X 和 3905insT 突变的分析
影响因子：
3.6
作者：
S. Liechti‐Gallati;Irene Bonsall;N. Malik;V. Schneider;L. Kraemer;A. Ruedeberg;H. Moser;R. Kraemer
通讯作者：
R. Kraemer
使用群体数据库进行变异解释：gnomAD 的经验教训。
影响因子：
3.9
作者：
通讯作者：
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