An HDAC-dependent epigenetic mechanism that enhances the efficacy of the antidepressant drug fluoxetine.
An HDAC-dependent epigenetic mechanism that enhances the efficacy of the antidepressant drug fluoxetine.
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DOI：
10.1038/srep08171
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发表时间：
2015-02-02
影响因子：
4.6
通讯作者：
Schmauss C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmauss C
抑郁症是一种普遍的、使人衰弱的精神疾病。然而，目前处方的抗抑郁药物仅对有限的患者有效。对Balb/c小鼠的研究表明，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可能会增强广泛使用的抗抑郁药物氟西汀的疗效。本研究表明，降低氟西汀处理的Balb/c小鼠的HDAC活性可导致强大的抗抑郁和抗焦虑作用。虽然降低I类HDAC 1和3的活性导致抗抑郁作用，但需要额外抑制II类HDAC才能发挥抗焦虑作用。在氟西汀处理的小鼠中，HDAC抑制剂增加了脑源性神经营养因子（Bdnf）基因启动子3乙酰化组蛋白H4蛋白和RNA聚合酶II的富集，并增加了该启动子的Bdnf转录。在低HDAC活性的氟西汀处理小鼠中，减少Bdnf刺激的原肌球蛋白激酶B受体激活，消除了氟西汀的行为效应，这表明HDAC触发的Bdnf表达的表观遗传刺激对治疗效果至关重要。
Depression is a prevalent and debilitating psychiatric illnesses. However, currently prescribed antidepressant drugs are only efficacious in a limited group of patients. Studies on Balb/c mice suggested that histone deacetylase (HDAC) inhibition may enhance the efficacy of the widely-prescribed antidepressant drug fluoxetine. This study shows that reducing HDAC activity in fluoxetine-treated Balb/c mice leads to robust antidepressant and anxiolytic effects. While reducing the activity of class I HDACs 1 and 3 led to antidepressant effects, additional class II HDAC inhibition was necessary to exert anxiolytic effects. In fluoxetine-treated mice, HDAC inhibitors increased enrichment of acetylated histone H4 protein and RNA polymerase II at promotor 3 of the brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) gene and increased Bdnf transcription from this promotor. Reducing Bdnf-stimulated tropomyosin kinase B receptor activation in fluoxetine-treated mice with low HDAC activity abolished the behavioral effects of fluoxetine, suggesting that the HDAC-triggered epigenetic stimulation of Bdnf expression is critical for therapeutic efficacy.
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影响因子：
3.6
作者：
Lee S;Jeong J;Kwak Y;Park SK
通讯作者：
Park SK
DOI：
10.1073/pnas.90.19.8802
发表时间：
1993-10-01
影响因子：
11.1
作者：
METSIS, M;TIMMUSK, T;PERSSON, H
通讯作者：
PERSSON, H
影响因子：
168.9
作者：
Murray, CJL;Lopez, AD
通讯作者：
Lopez, AD
影响因子：
16.2
作者：
Tao, X;Finkbeiner, S;Greenberg, ME
通讯作者：
Greenberg, ME
影响因子：
4.6
作者：
Schmauss C;Lee-McDermott Z;Medina LR
通讯作者：
Medina LR