Simvastatin induces cell death in a mouse cerebellar slice culture (CSC) model of developmental myelination.
Simvastatin induces cell death in a mouse cerebellar slice culture (CSC) model of developmental myelination.
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辛伐他汀在小鼠小脑切片培养 (CSC) 发育髓鞘形成模型中诱导细胞死亡。
DOI：
10.1016/j.expneurol.2008.09.010
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发表时间：
2009
影响因子：
5.3
通讯作者：
Reeves,StevenA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiang,Zhongmin;Reeves,StevenA
他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）已显示出治疗多发性硬化症（MS）的前景。然而，它们对脱髓鞘轴突的少突胶质细胞髓鞘再生的影响尚未阐明。由于发育性髓鞘形成与髓鞘再生过程具有许多特征，因此我们研究了亲脂性辛伐他汀对器官型小脑切片培养物（CSC）中发育性髓鞘形成的影响。在这项研究中，我们首先表征了在少突胶质细胞系细胞中表达增强型绿色荧光蛋白（eGFP）的出生后第5天和第10天（P）小鼠CSC中的发育髓鞘形成。然后，我们研究了辛伐他汀对三个发育髓鞘形成阶段的影响：早期髓鞘形成（P5 CSC，2DIV），晚期髓鞘形成（P10 CSC，2DIV）和完全髓鞘形成（P10 CSC，10 DIV）。我们发现，辛伐他汀（0.1 μM）处理6天，在早期髓鞘形成阶段，浦肯野细胞和少突胶质细胞的存活率急剧下降，而在晚期和完全髓鞘形成阶段，则适度下降。少突胶质细胞比浦肯野细胞更具抵抗力。辛伐他汀的毒性作用可被HMG-CoA还原酶的产物甲羟戊酸所挽救，而不能被低密度脂蛋白所挽救。此外，这种毒性作用与异戊二烯化无关，因为焦磷酸法呢酯（Fpp）而不是焦磷酸香叶基香叶基酯（GGpp）提供了部分拯救。因此，我们的研究结果表明，抑制胆固醇合成对神经元组织有害。
Statins (inhibitors of HMG-CoA reductase) have shown promise in treating multiple sclerosis (MS). However, their effect on oligodendrocyte remyelination of demyelinated axons has not been clarified. Since developmental myelination shares many features with the remyelination process, we investigated the effect of lipophilic simvastatin on developmental myelination in organotypic cerebellar slice cultures (CSC). In this study, we first characterized developmental myelination in CSC from postnatal day (P)5 and P10 mice that express enhanced green fluorescence protein (eGFP) in oligodendrocyte-lineage cells. We then examined the effect of simvastatin on three developmental myelination stages: early myelination (P5 CSC, 2DIV), late myelination (P10 CSC, 2DIV) and full myelination (P10 CSC, 10DIV). We found that treatment with simvastatin (0.1 μM) for 6 days decreased the survival of Purkinje cells and oligodendrocytes drastically during the early myelination stage, while moderately during the late and full myelination stages. Oligodendrocytes are more resistant than Purkinje cells. The toxic effect of simvastatin could be rescued by the product of HMG-CoA reductase mevalonate but not low-density lipoprotein (LDL). Additionally, this toxic effect is independent of isoprenylation since farnesyl pyrophosphate (Fpp) but not geranylgeranyl pyrophosphate (GGpp) provided partial rescue. Our findings therefore suggest that inhibition of cholesterol synthesis is detrimental to neuronal tissue.
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