ERAD-dependent control of the Wnt secretory factor Evi.
ERAD-dependent control of the Wnt secretory factor Evi.
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DOI：
10.15252/embj.201797311
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发表时间：
2018-02-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Boutros M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Glaeser K;Urban M;Fenech E;Voloshanenko O;Kranz D;Lari F;Christianson JC;Boutros M
蛋白质丰度的主动调节是调节细胞信号传导途径的重要策略。在Wnt信号级联中，泛素-蛋白酶体系统（UPS）对β-连环蛋白的调节降解影响经典Wnt信号的结果。在这里，我们发现Wnt蛋白分泌所需的Wnt货物受体Evi（Wls/GPR 177）的丰度也通过内质网（ER）相关降解（ERAD）由UPS调节。在缺乏Wnt配体的情况下，Evi被泛素化并以VCP依赖性方式靶向ERAD。Evi的泛素化涉及E2-缀合酶UBE 2 J2和E3-连接酶CGRRF 1。此外，我们表明，分流复杂的Porcn和VCP决定Evi是否进入分泌或ERAD途径。通过这种方式，ERAD依赖性的Evi可用性控制通过调节Evi的量来满足Wnt蛋白输出的要求，从而影响Wnt蛋白分泌的规模。由于Wnt和Evi蛋白水平通常在癌症中失调，靶向调节ERAD组分可能是治疗干预的有用方法。
Active regulation of protein abundance is an essential strategy to modulate cellular signaling pathways. Within the Wnt signaling cascade, regulated degradation of β‐catenin by the ubiquitin‐proteasome system (UPS) affects the outcome of canonical Wnt signaling. Here, we found that abundance of the Wnt cargo receptor Evi (Wls/GPR177), which is required for Wnt protein secretion, is also regulated by the UPS through endoplasmic reticulum (ER)‐associated degradation (ERAD). In the absence of Wnt ligands, Evi is ubiquitinated and targeted for ERAD in a VCP‐dependent manner. Ubiquitination of Evi involves the E2‐conjugating enzyme UBE2J2 and the E3‐ligase CGRRF1. Furthermore, we show that a triaging complex of Porcn and VCP determines whether Evi enters the secretory or the ERAD pathway. In this way, ERAD‐dependent control of Evi availability impacts the scale of Wnt protein secretion by adjusting the amount of Evi to meet the requirement of Wnt protein export. As Wnt and Evi protein levels are often dysregulated in cancer, targeting regulatory ERAD components might be a useful approach for therapeutic interventions.
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影响因子：
33.6
作者：
Guerriero CJ;Brodsky JL
通讯作者：
Brodsky JL
影响因子：
3.3
作者：
Dalal, S;Rosser, MFN;Hanson, PI
通讯作者：
Hanson, PI
DOI：
10.1073/pnas.0812114106
发表时间：
2009-06-23
影响因子：
11.1
作者：
Adle, David J.;Wei, Wenzhong;Lee, Jaekwon
通讯作者：
Lee, Jaekwon
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作者：
Foresti O;Ruggiano A;Hannibal-Bach HK;Ejsing CS;Carvalho P
通讯作者：
Carvalho P
影响因子：
16
作者：
Avci, Doenem;Fuchs, Shai;Lemberg, Marius K.
通讯作者：
Lemberg, Marius K.