Automated design and optimization of multitarget schizophrenia drug candidates by deep learning
Automated design and optimization of multitarget schizophrenia drug candidates by deep learning
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通过深度学习自动设计和优化多靶点精神分裂症候选药物
DOI：
10.1101/2020.03.19.999615
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发表时间：
2020-03
影响因子：
6.7
通讯作者：
Jiang H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tan X.;Jiang X.;He Y.;Zhong F.;Li X.;Xiong Z.;Li Z.;Liu X.;Cui C.;Zhao Q.;Xie Y.;Yang F.;Wu C.;Shen J.;Zheng M.;Wang Z.;Jiang H.
复杂的神经精神疾病，如精神分裂症，需要能够靶向多个G蛋白偶联受体（GPCR）的药物来调节复杂的神经精神功能。在这里，我们报告了一个由深度递归神经网络（RNN）和多任务深度神经网络（MTDNN）组成的自动化系统，用于设计和优化多靶点抗精神病药物。该系统成功地产生了具有所需多靶点活性的新型分子结构，其中合成了高级化合物3，并显示出对多巴胺D2，5-羟色胺5-HT 1A和5-HT 2A受体的有效活性。进行基于MTDNN的命中扩展，实验评估化合物3的6个类似物，其中化合物8不仅表现出特定的多药理学特征，而且在具有低镇静和僵硬症可能性的动物模型中显示出抗精神病作用，突出了其用于进一步临床前研究的适合性。该方法可以是一种有效的工具，用于设计具有多靶点特征的先导化合物，以达到治疗复杂神经精神疾病的预期疗效。图形摘要
Complex neuropsychiatric diseases such as schizophrenia require drugs that can target multiple G protein-coupled receptors (GPCRs) to modulate complex neuropsychiatric functions. Here, we report an automated system comprising a deep recurrent neural network (RNN) and a multitask deep neural network (MTDNN) to design and optimize multitargeted antipsychotic drugs. The system successfully generates novel molecule structures with desired multiple target activities, among which high-ranking compound 3 was synthesized, and demonstrated potent activities against dopamine D2, serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Hit expansion based on the MTDNN was performed, 6 analogs of compound 3 were evaluated experimentally, among which compound 8 not only exhibited specific polypharmacology profiles but also showed antipsychotic effect in animal models with low potential for sedation and catalepsy, highlighting their suitability for further preclinical studies. The approach can be an efficient tool for designing lead compounds with multitarget profiles to achieve the desired efficacy in the treatment of complex neuropsychiatric diseases. Graphical abstract
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影响因子：
5.6
作者：
Awale, Mahendra;Sirockin, Finton;Reymond, Jean-Louis
通讯作者：
Reymond, Jean-Louis
通过复发性神经网络生成聚焦的分子库来发现药物。
影响因子：
18.2
作者：
Segler MHS;Kogej T;Tyrchan C;Waller MP
通讯作者：
Waller MP
DOI：
--
发表时间：
2014
期刊：
Structure & Environment Engineering
影响因子：
--
作者：
Kenji Maeda;Haruhiko Sugino;Hitomi Akazawa;Naoki Amada;Jun Shimada;T. Futamura;Hiroshi Yamashita;Nobuaki Ito;Robert D. McQuade;Arne Mørk;A. Pehrson;Morten Hentzer;Vibeke Nielsen;C. Bundgaard;J. Arnt;T. Stensbøl;T. Kikuchi
通讯作者：
Kenji Maeda;Haruhiko Sugino;Hitomi Akazawa;Naoki Amada;Jun Shimada;T. Futamura;Hiroshi Yamashita;Nobuaki Ito;Robert D. McQuade;Arne Mørk;A. Pehrson;Morten Hentzer;Vibeke Nielsen;C. Bundgaard;J. Arnt;T. Stensbøl;T. Kikuchi
影响因子：
21.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
18.2
作者：
Gómez-Bombarelli R;Wei JN;Duvenaud D;Hernández-Lobato JM;Sánchez-Lengeling B;Sheberla D;Aguilera-Iparraguirre J;Hirzel TD;Adams RP;Aspuru-Guzik A
通讯作者：
Aspuru-Guzik A