Molecular mechanism of flop selectivity and subsite recognition for an AMPA receptor allosteric modulator: structures of GluA2 and GluA3 in complexes with PEPA.
Molecular mechanism of flop selectivity and subsite recognition for an AMPA receptor allosteric modulator: structures of GluA2 and GluA3 in complexes with PEPA.
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AMPA受体变构调节剂的插曲选择性的分子机制和亚铁识别：与PEPA的复合物中Glua2和Glua3的结构。
DOI：
10.1021/bi1000678
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发表时间：
2010-04-06
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Oswald, Robert E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahmed, Ahmed H.;Ptak, Christopher P.;Oswald, Robert E.
谷氨酸受体是认知增强和精神分裂症治疗的重要潜在药物靶标，部分原因是它们是脊椎动物中枢神经系统中最普遍的兴奋性神经递质受体。将治疗剂应用于谷氨酸受体的 AMPA 亚型的一种方法是使用变构调节剂，其通过与二聚体界面结合来促进二聚化，从而减少脱敏和失活。 AMPA 受体存在两种选择性剪接变体（翻转和翻转），它们的脱敏和受体激活特性不同。大多数关于 AMPA 受体调节剂的结构信息都针对翻转亚型。我们在此报告了与 AMPA 受体的 GluA2 和 GluA3 随动异型同工型结合域结合的随动选择性变构调节剂 PEPA 的晶体结构。特定的氢键模式可以解释对 flop 同工型的偏好。这包括 GluA2 和 GluA3 的翻转同工型的 PEPA 和 N754 之间的双齿氢键模式（翻转同工型中的相应位置是 S754）。与其他变构调节剂的比较为开发新的变构调节剂提供了一个框架，该变构调节剂优先选择翻转或翻转亚型。除了与 N/S754 的相互作用之外，磺酰胺与结合位点中保守残基的特异性相互作用也是许多变构调节剂的特征。这些与结合表面上五个亚位点的可变相互作用相结合，导致不同的化学计量、结合袋内的方向和功能结果。
Glutamate receptors are important potential drug targets for cognitive enhancement and the treatment of schizophrenia in part because they are the most prevalent excitatory neurotransmitter receptors in the vertebrate central nervous system. One approach to the application of therapeutic agents to the AMPA subtype of glutamate receptors is the use of allosteric modulators, which promote dimerization by binding to a dimer interface thereby reducing desensitization and deactivation. AMPA receptors exist in two alternatively spliced variants (flip and flop) that differ in desensitization and receptor activation profiles. Most of the structural information on modulators of the AMPA receptor target the flip subtype. We report here the crystal structure of the flop-selective allosteric modulator, PEPA, bound to the binding domains of the GluA2 and GluA3 flop isoforms of AMPA receptors. Specific hydrogen bonding patterns can explain the preference for the flop isoform. This includes a bidentate hydrogen bonding pattern between PEPA and N754 of the flop isoforms of GluA2 and GluA3 (the corresponding position in the flip isoform is S754). Comparison with other allosteric modulators provides a framework for the development of new allosteric modulators with preferences for either the flip or flop isoforms. In addition to interactions with N/S754, specific interactions of the sulfonamide with conserved residues in the binding site are characteristics of a number of allosteric modulators. These, in combination, with variable interactions with five subsites on the binding surface lead to different stoichiometries, orientations within the binding pockets, and functional outcomes.
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影响因子：
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作者：
Ahmed, Ahmed H.;Wang, Qi;Sondermann, Holger;Oswald, Robert E.
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