Dystrophin glycoprotein complex-associated Gbetagamma subunits activate phosphatidylinositol-3-kinase/Akt signaling in skeletal muscle in a laminin-dependent manner.
Dystrophin glycoprotein complex-associated Gbetagamma subunits activate phosphatidylinositol-3-kinase/Akt signaling in skeletal muscle in a laminin-dependent manner.
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DOI：
10.1002/jcp.21684
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发表时间：
2009-05
影响因子：
5.6
通讯作者：
Jarrett HW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiong Y;Zhou Y;Jarrett HW
之前，我们发现层粘连蛋白与骨骼肌的肌营养不良蛋白糖蛋白复合物（DGC）结合会导致异三聚体 G 蛋白（Gαβγ）结合，从而改变 Gsα 亚基的激活状态。其他研究表明，层粘连蛋白与 DGC 的结合也会导致 Akt 激活。 Gsα 激活时释放的 Gβγ 已知会结合磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)，从而激活其他细胞中的 Akt。在这里，我们使用免疫沉淀和免疫印迹以及纯化的 Gβγ 来研究肌肉 Akt 激活是否由 Gβγ 引起。在存在层粘连蛋白的情况下，PI3K 与 DGC 的结合增加，Akt 被磷酸化并激活 (pAkt)，并且糖原合酶激酶被磷酸化。特异性阻断层粘连蛋白与 α-肌营养不良聚糖结合的抗体可阻止 PI3K 与 DGC 结合。纯化的牛脑 Gβγ 也引起 PI3K 和 Akt 激活。这些结果表明 DGC-Gβγ 结合 PI3K 并以层粘连蛋白依赖性方式激活 pAkt。与正常肌肉相比，Mdx 小鼠的 DGC 蛋白数量大大减少，pAkt 信号传导增强，整合素 β1 表达增加。该整合素结合层粘连蛋白、Gβγ 和 PI3K。总的来说，这些表明 PI3K 是 Gβγ 的重要靶标，Gβγ 通常与 DGC 肌营养蛋白结合，并激活 PI3K/Akt 信号传导。 mdx 小鼠 DGC 的破坏导致层粘连蛋白-DGC-Gβγ-PI3K-Akt 信号传导失调，可能对肌营养不良症的发病机制很重要。在肌营养不良症中上调整合素 β1 表达并激活 PI3K/Akt 通路可能部分补偿 DGC 的损失。研究结果提出了肌肉疾病的新治疗方法。
Previously, we showed that laminin-binding to the dystrophin glycoprotein complex (DGC) of skeletal muscle causes a heterotrimeric G-protein, (Gαβγ) to bind, changing the activation state of the Gsα subunit. Others have shown that laminin-binding to the DGC also leads to Akt activation. Gβγ, released when Gsα is activated, is known to bind phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), which activates Akt in other cells. Here, we investigate whether muscle Akt activation results from Gβγ, using immunoprecipitation and immunoblotting, and purified Gβγ. In the presence of laminin, PI3K-binding to the DGC increases and Akt becomes phosphorylated and activated (pAkt), and glycogen synthase kinase is phosphorylated. Antibodies, which specifically block laminin-binding to α-dystroglycan, prevent PI3K-binding to the DGC. Purified bovine brain Gβγ also caused PI3K and Akt activation. These results show that DGC-Gβγ is binding PI3K and activating pAkt in a laminin-dependent manner. Mdx mice, which have greatly diminished amounts of DGC proteins, display elevated pAkt signaling and increased expression of integrin β1 compared to normal muscle. This integrin binds laminin, Gβγ, and PI3K. Collectively, these suggest that PI3K is an important target for the Gβγ, which normally binds to DGC syntrophin, and activates PI3K/Akt signaling. Disruption of the DGC in mdx mouse is causing dis-regulation of the laminin-DGC-Gβγ-PI3K-Akt signaling and is likely to be important to the pathogenesis of muscular dystrophy. Up-regulating integrin β1 expression and activating the PI3K/Akt pathway in muscular dystrophy may partially compensate for the loss of the DGC. The results suggest new therapeutic approaches to muscle disease.
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DOI：
10.1083/jcb.122.4.809
发表时间：
1993-08
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ervasti JM;Campbell KP
通讯作者：
Campbell KP
影响因子：
4.8
作者：
Fujiwara, H;Kikkawa, Y;Sekiguchi, K
通讯作者：
Sekiguchi, K
DOI：
10.1016/j.bbrc.2005.01.125
发表时间：
2005-04-01
影响因子：
3.1
作者：
Farias, E;Lu, M;Schnapp, LM
通讯作者：
Schnapp, LM
影响因子：
4.8
作者：
Kurosu, H;Maehama, T;Katada, T
通讯作者：
Katada, T
影响因子：
64.5
作者：
Deconinck, AE;Rafael, JA;Davies, KE
通讯作者：
Davies, KE