Deregulation of ER-mitochondria contact formation and mitochondrial calcium homeostasis mediated by VDAC in fragile X syndrome.
Deregulation of ER-mitochondria contact formation and mitochondrial calcium homeostasis mediated by VDAC in fragile X syndrome.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2023.03.002
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发表时间：
2023-04
影响因子：
11.8
通讯作者：
Ji Geng;T. P. Khaket;Jie Pan;Wen Li;Yan Zhang;Y. Ping;Maria Inmaculada Cobos Sillero;B. Lu
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Ji Geng;T. P. Khaket;Jie Pan;Wen Li;Yan Zhang;Y. Ping;Maria Inmaculada Cobos Sillero;B. Lu
脆性 X 信使核糖核蛋白 (FMRP) 的缺失会导致脆性 X 综合征 (FXS)，这是遗传性智力障碍最常见的形式。在这里，我们发现 FMRP 与电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 相互作用，调节内质网 (ER)-线粒体接触位点 (ERMCS) 的形成和功能，这些结构对于线粒体钙 (mito-Ca2+) 稳态至关重要。 FMRP 缺陷细胞的特征是过度的 EMCS 形成和 ER 向线粒体 Ca2+ 转移。 VDAC或其他ERMCS成分的遗传和药理学抑制恢复了突触结构、功能和可塑性，并挽救了果蝇dFmr1突变体的运动和认知缺陷。表达 FMRP C 末端结构域 (FMRP-C) 可赋予 FMRP-VDAC 相互作用，可挽救 FXS 患者 iPSC 衍生神经元中的 EMCS 形成和线粒体钙稳态缺陷，以及 Fmr1 敲除小鼠中的运动和认知缺陷。这些结果确定了 EMCS 形成的改变和线粒体 Ca2+ 稳态是 FXS 的贡献者，并提供了潜在的治疗靶点。
Loss of fragile X messenger ribonucleoprotein (FMRP) causes fragile X syndrome (FXS), the most prevalent form of inherited intellectual disability. Here, we show that FMRP interacts with the voltage-dependent anion channel (VDAC) to regulate the formation and function of endoplasmic reticulum (ER)-mitochondria contact sites (ERMCSs), structures that are critical for mitochondrial calcium (mito-Ca2+) homeostasis. FMRP-deficient cells feature excessive ERMCS formation and ER-to-mitochondria Ca2+transfer. Genetic and pharmacological inhibition of VDAC or other ERMCS components restored synaptic structure, function, and plasticity and rescued locomotion and cognitive deficits of theDrosophila dFmr1mutant. Expressing FMRP C-terminal domain (FMRP-C), which confers FMRP-VDAC interaction, rescued the ERMCS formation and mito-Ca2+homeostasis defects inFXSpatient iPSC-derived neurons and locomotion and cognitive deficits inFmr1knockout mice. These results identify altered ERMCS formation and mito-Ca2+homeostasis as contributors to FXS and offer potential therapeutic targets.