A Critical Role for the Type I Interferon Receptor in Virus-Induced Autoimmune Diabetes in Rats.
A Critical Role for the Type I Interferon Receptor in Virus-Induced Autoimmune Diabetes in Rats.
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作者：
Qaisar N;Lin S;Ryan G;Yang C;Oikemus SR;Brodsky MH;Bortell R;Mordes JP;Wang JP
人类 1 型糖尿病的发病机制以免疫介导的胰岛产生胰岛素的 β 细胞损伤为特征，可能与病毒感染有关。先天免疫抗病毒反应的重要组成部分，包括 I 型干扰素 (IFN) 和 IFN 受体介导的信号通路，是确定人类 1 型糖尿病易感性的候选因素。 LEW.1WR1 大鼠模型概括了人类 1 型糖尿病发病机制的许多方面。用病毒或病毒模拟物聚肌苷：聚胞苷酸（poly I:C）攻击的 LEW.1WR1 断奶大鼠可诱导糖尿病。我们假设破坏同源 I 型 IFN 受体（I 型 IFN α/β 受体 [IFNAR]）以中断 IFN 信号传导可以预防或延缓病毒诱导的糖尿病的发展。我们使用 CRISPR-Cas9（成簇规则间隔短回文重复相关蛋白 9）基因组编辑生成了 IFNAR1 亚基缺陷的 LEW.1WR1 大鼠，并证实了 Ifnar1 基因的功能破坏。 IFNAR1 缺陷显着延迟了糖尿病的发病和频率，并大大降低了 Poly I:C 治疗后的胰岛素炎强度。在 IFNAR1 缺陷的动物中，Kilham 大鼠病毒诱发的糖尿病的发生率也有所减少。这些发现坚定地证实，先天免疫的改变会影响自身免疫性糖尿病的病程，并支持使用有针对性的策略来限制或预防 1 型糖尿病的发展。
The pathogenesis of human type 1 diabetes, characterized by immune-mediated damage of insulin-producing β-cells of pancreatic islets, may involve viral infection. Essential components of the innate immune antiviral response, including type I interferon (IFN) and IFN receptor–mediated signaling pathways, are candidates for determining susceptibility to human type 1 diabetes. Numerous aspects of human type 1 diabetes pathogenesis are recapitulated in the LEW.1WR1 rat model. Diabetes can be induced in LEW.1WR1 weanling rats challenged with virus or with the viral mimetic polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C). We hypothesized that disrupting the cognate type I IFN receptor (type I IFN α/β receptor [IFNAR]) to interrupt IFN signaling would prevent or delay the development of virus-induced diabetes. We generated IFNAR1 subunit–deficient LEW.1WR1 rats using CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats–associated protein 9) genome editing and confirmed functional disruption of the Ifnar1 gene. IFNAR1 deficiency significantly delayed the onset and frequency of diabetes and greatly reduced the intensity of insulitis after poly I:C treatment. The occurrence of Kilham rat virus–induced diabetes was also diminished in IFNAR1-deficient animals. These findings firmly establish that alterations in innate immunity influence the course of autoimmune diabetes and support the use of targeted strategies to limit or prevent the development of type 1 diabetes.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1186/cc2955
发表时间：
2004-10
期刊：
Critical care (London, England)
影响因子：
--
作者：
Bewick V;Cheek L;Ball J
通讯作者：
Ball J
DOI：
10.1073/pnas.92.24.11284
发表时间：
1995-11-21
影响因子：
11.1
作者：
HWANG, SY;HERTZOG, PJ;KOLA, I
通讯作者：
KOLA, I
影响因子：
64.8
作者：
Alexopoulou, L;Holt, AC;Flavell, RA
通讯作者：
Flavell, RA
影响因子：
3.2
作者：
Hara, Naoko;Alkanani, Aimon K.;Zipris, Danny
通讯作者：
Zipris, Danny