Quantitative Proteomics Analysis of Lytic KSHV Infection in Human Endothelial Cells Reveals Targets of Viral Immune Modulation.
Quantitative Proteomics Analysis of Lytic KSHV Infection in Human Endothelial Cells Reveals Targets of Viral Immune Modulation.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108249
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发表时间：
2020-10-13
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Lehner PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gabaev I;Williamson JC;Crozier TWM;Schulz TF;Lehner PJ
卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）是一种致癌的人类病毒，是导致HIV感染死亡的主要原因。KSHV从潜伏期到裂解期感染的再活化启动了病毒基因表达的级联反应。在这里，我们展示了这些变化如何重塑宿主细胞蛋白质组，使病毒复制。通过对KSHV再活化后内皮细胞蛋白质组的变化进行系统和无偏倚的分析，我们定量了> 7，000种细胞蛋白和71种病毒蛋白，并提供了裂解性KSHV感染过程中蛋白质变化的时间曲线。裂解性KSHV诱导291种细胞蛋白的>2倍下调，包括PKR，双链RNA的关键细胞传感器。尽管每个细胞有多个附加体，但CRISPR-Cas9有效地靶向KSHV基因组。互补的KSHV全基因组CRISPR遗传筛选将K5鉴定为负责下调两个KSHV靶标Nectin-2和CD 155（NK细胞DNAM-1受体的配体）的病毒基因。定量蛋白质组学鉴定由裂解性KSHV诱导的宿主蛋白质的变化用CRISPR靶向KSHV鉴定CD 155和Nectin-2作为KSHV K5底物裂解性KSHV下调人内皮细胞中的蛋白激酶R裂解性KSHV的动力学分析揭示PAA敏感性和ORF 57依赖性蛋白质Gabaev et al.描述了人类致癌疱疹病毒KSHV如何改变内皮细胞的蛋白质组并调节宿主免疫系统。通过用CRISPR靶向KSHV，他们表明病毒K5蛋白下调NK细胞DNAM-1受体的配体，抗病毒蛋白PKR以K5非依赖性方式耗尽。
Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV) is an oncogenic human virus and the leading cause of mortality in HIV infection. KSHV reactivation from latent- to lytic-stage infection initiates a cascade of viral gene expression. Here we show how these changes remodel the host cell proteome to enable viral replication. By undertaking a systematic and unbiased analysis of changes to the endothelial cell proteome following KSHV reactivation, we quantify >7,000 cellular proteins and 71 viral proteins and provide a temporal profile of protein changes during the course of lytic KSHV infection. Lytic KSHV induces >2-fold downregulation of 291 cellular proteins, including PKR, the key cellular sensor of double-stranded RNA. Despite the multiple episomes per cell, CRISPR-Cas9 efficiently targets KSHV genomes. A complementary KSHV genome-wide CRISPR genetic screen identifies K5 as the viral gene responsible for the downregulation of two KSHV targets, Nectin-2 and CD155, ligands of the NK cell DNAM-1 receptor. Quantitative proteomics identifies changes in host proteins induced by lytic KSHV Targeting KSHV with CRISPR identifies CD155 and Nectin-2 as KSHV K5 substrates Lytic KSHV downregulates protein kinase R in human endothelial cells Kinetic profiling of lytic KSHV unravels PAA-sensitive and ORF57-dependent proteins Gabaev et al. describe how a human oncogenic herpesvirus, KSHV, changes the proteome of endothelial cells and modulates the host immune system. By targeting KSHV with CRISPR, they show that viral K5 protein downregulates ligands for the NK cell DNAM-1 receptor and antiviral protein PKR is depleted in an K5-independent manner.
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