Structural modeling of the AhR:ARNT complex in the bHLH-PASA-PASB region elucidates the key determinants of dimerization.
Structural modeling of the AhR:ARNT complex in the bHLH-PASA-PASB region elucidates the key determinants of dimerization.
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BHLH-PASA-PASB区域中AHR：ARNT复合物的结构建模阐明了二聚化的关键决定因素。
DOI：
10.1039/c7mb00005g
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发表时间：
2017-05-02
影响因子：
--
通讯作者：
Bonati L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Corrada D;Denison MS;Bonati L
使用 AhR 核转位器 (ARNT) 阐明芳基碳氢化合物受体 (AhR) 的二聚过程对于理解 AhR 功能活性的机制至关重要，包括介导环境污染物的毒性。在这项工作中，首次提出了包含整个 bHLH-PASA-PASB 结构域区域的 AhR:ARNT 二聚体的结构模型。它是通过使用基于模板的建模方法开发的，依赖于最近可用的 bHLH-PAS 蛋白质家族中同源系统的两个二聚体的晶体结构：CLOCK:BMAL1 和 HIF-2α:ARNT 异二聚体。通过评估溶剂可及表面积、总结合自由能和通过 MM-GBSA 方法和能量分解分析获得的每个残基自由能贡献的变化，确定模拟的 AhR:ARNT 蛋白质-蛋白质界面的结构和能量特征。对二聚化界面域间相互作用的复杂网络的分析提供了对二聚化关键决定因素的见解。这些通过将计算结果与可用的实验诱变和功能分析数据进行比较来证实。这里提出的 AhR:ARNT 二聚体结构和相互作用的结果为开始分析 AhR 转化为其功能性 DNA 结合形式的机制提供了一个框架。
Elucidation of the dimerization process of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) with the AhR Nuclear Translocator (ARNT) is crucial for understanding the mechanisms underlying the AhR functional activity, including mediation of the toxicity of environmental contaminants. In this work, for the first time a structural model of the AhR:ARNT dimer encompassing the entire bHLH-PASA-PASB domain region is proposed. It is developed by using a template based modeling approach, relying on the recently available crystallographic structures of two dimers of homologous systems in the bHLH-PAS family of proteins: the CLOCK:BMAL1 and the HIF-2α:ARNT heterodimers. The structural and energetic characteristics of the modeled AhR:ARNT protein-protein interface are determined by evaluating the variations in solvent accessible surface area, the total binding free energy and the per-residue free energy contributions obtained by the MM-GBSA method and the Energy Decomposition Analysis. The analyses of the intricate network of inter-domain interactions at the dimerization interfaces provide insights into the key determinants of dimerization. These are confirmed by comparison of the computational findings with the available experimental mutagenesis and functional analysis data. The results here presented on the AhR:ARNT dimer structure and interactions provide a framework to start analyzing the mechanism of AhR transformation into its functional DNA binding form.
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DOI：
10.1093/toxsci/kfn149
发表时间：
2008-11
期刊：
Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology
影响因子：
--
作者：
Bunger MK;Glover E;Moran SM;Walisser JA;Lahvis GP;Hsu EL;Bradfield CA
通讯作者：
Bradfield CA
影响因子：
5.7
作者：
Anderson, CAF;Palmer, AG;Rost, B
通讯作者：
Rost, B
影响因子：
4.6
作者：
Bonati, Laura;Corrada, Dario;Motta, Stefano
通讯作者：
Motta, Stefano
影响因子：
--
作者：
Fraccalvieri, Domenico;Tiberti, Matteo;Papaleo, Elena
通讯作者：
Papaleo, Elena
DOI：
10.1126/science.1222804
发表时间：
2012-07-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Huang N;Chelliah Y;Shan Y;Taylor CA;Yoo SH;Partch C;Green CB;Zhang H;Takahashi JS
通讯作者：
Takahashi JS