Evolution of the Bifunctional Lead μ Agonist / δ Antagonist Containing the Dmt-Tic Opioid Pharmacophore.
Evolution of the Bifunctional Lead μ Agonist / δ Antagonist Containing the Dmt-Tic Opioid Pharmacophore.
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含有 Dmt-Tic 阿片药效团的双功能先导 μ 激动剂/δ 拮抗剂的演变。
DOI：
10.1021/cn900025j
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发表时间：
2010-02-17
影响因子：
5
通讯作者：
Neumeyer, John L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Balboni, Gianfranco;Salvadori, Severo;Trapella, Claudio;Knapp, Brian I.;Bidlack, Jean M.;Lazarus, Lawrence H.;Peng, Xuemei;Neumeyer, John L.
基于最近双功能或多功能阿片类药物的重新重视，我们报道了我们的主要μ激动剂/ δ拮抗剂H-Dmt-Tic-Gly-NH-Bzl衍生的一些类似物的合成和药理学评价。我们之前的研究集中在c端苄基功能在诱导这种双功能活性中的重要性。在苯环对位上引入一些取代基（-Cl, -CH3，部分- NO2，非活性-NH2）可以产生更有效的μ激动剂/拮抗剂作用，并且δ拮抗剂活性相对不变（pA2 = 8.28-9.02）。增加苄基的位阻（利用二苯基甲基和四氢异喹啉的官能团），基本上维持了先导化合物的μ激动剂和δ拮抗剂活性。最后，出乎意料的是，D-Tic，现在被认为是错误的阿片类药物信息；插入替代L-Tic的参比配体（H-Dmt-Tic-Gly-NH-Ph），提供比参比配体更好的μ激动剂/ δ激动剂，并且具有相同的药理特征。
Based on a renewed importance recently attributed to bi- or multifunctional opioids, we report the synthesis and pharmacological evaluation of some analogues derived from our lead μ agonist / δ antagonist, H-Dmt-Tic-Gly-NH-Bzl. Our previous studies focused on the importance of the C-teminal benzyl function in the induction of such bifunctional activity. The introduction of some substituents in the para position of the phenyl ring (-Cl, -CH3, partially −NO2, inactive -NH2) was found to give a more potent μ agonist / antagonist effect associated with a relatively unmodified δ antagonist activity (pA2 = 8.28-9.02). Increasing the steric hindrance of the benzyl group (using diphenylmethyl and tetrahydroisoquinoline functionalities) substantially maintained the μ agonist and δ antagonist activities of the lead compound. Finally and quite unexpectedly D-Tic, considered as a wrong opioid message now; inserted into the reference compound in lieu of L-Tic, provided a μ agonist / δ agonist better than our reference ligand (H-Dmt-Tic-Gly-NH-Ph) and was endowed with the same pharmacological profile.
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影响因子：
7.3
作者：
Balboni, G;Salvadori, S;Lazarus, LH
通讯作者：
Lazarus, LH
DOI：
10.1002/jlcr.2580310506
发表时间：
1992-05-01
影响因子：
1.8
作者：
DORN, CR;MARKOS, CS;PITZELE, BS
通讯作者：
PITZELE, BS
影响因子：
3.8
作者：
Kest, B;Lee, CE;Inturrisi, CE
通讯作者：
Inturrisi, CE
影响因子：
7.3
作者：
Balboni, G;Guerrini, R;Lazarus, LH
通讯作者：
Lazarus, LH
影响因子：
5.7
作者：
SALVADORI, S;ATTILA, M;LAZARUS, LH
通讯作者：
LAZARUS, LH