Requirement of brain interleukin33 for aquaporin4 expression in astrocytes and glymphatic drainage of abnormal tau.
Requirement of brain interleukin33 for aquaporin4 expression in astrocytes and glymphatic drainage of abnormal tau.
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DOI：
10.1038/s41380-020-00992-0
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发表时间：
2021-10
影响因子：
11
通讯作者：
Lou Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu J;Carlock C;Shim J;Moreno-Gonzalez I;Glass W 2nd;Ross A;Barichello T;Quevedo J;Lou Y
水通道蛋白4缺陷(AQP4)介导的淋巴引流与阿尔茨海默病的肌萎缩症和淀粉样斑块有关。我们现在发现，脑内白细胞介素33(IL33)是调节AQP4在星形胶质细胞中的表达所必需的，尤其是那些位于神经元面对膜区(n-AQP4)的星形胶质细胞。首先，IL33缺陷(IL33−/−)小鼠在中年后表现出n-AQP4的丢失，这与异常tau在神经元中的快速积累和异常tau向周围组织的引流减少相一致。第二，注射重组IL33可诱导星形胶质细胞血管周围端足(p-AQP4)AQP4的表达，但不能诱导−/−脑内n-AQP4的表达。虽然p-AQP4的增加大大加速了侧脑室注射的多肽的引流，但并没有实质上加速异常tau的引流。这些结果表明，p-AQP4驱动整体对流流向静脉周围空间，即淋巴，而n-AQP4可能产生离开神经元的水流动，以清除神经元废物，例如异常的tau。我们之前已经展示了脑IL33在DNA修复和氧化应激神经元自噬中的作用。现在，我们发现IL33缺乏也损害了淋巴排泄。这些机制的缺陷共同可能导致IL33缺陷小鼠在老年时出现慢性神经退化和肌萎缩症。
Defective aquaporin4 (AQP4)-mediated glymphatic drainage has been linked to tauopathy and amyloid plaque in Alzheimer’s disease. We now show that brain interleukin33 (IL33) is required for regulation of AQP4 expression in astrocytes, especially those at neuron-facing membrane domain (n-AQP4). First, IL33-deficient (Il33−/−) mice showed a loss of n-AQP4 after middle age, which coincided with a rapid accumulation of abnormal tau in neurons and a reduction in drainage of abnormal tau to peripheral tissues. Second, injection of recombinant IL33 induced robust expression of AQP4 at perivascular endfoot (p-AQP4) of astrocytes, but not n-AQP4, in Il33−/− brains. Although the increased p-AQP4 greatly accelerated drainage of intracerebroventricularly injected peptides, it did not substantially accelerate drainage of abnormal tau. These results suggest that p-AQP4 drives overall convective flow toward perivenous space, i.e., glymphatics, whereas n-AQP4 may generate an aqueous flow away from neurons to remove neuronal wastes, e.g., abnormal tau. We have previously shown the role of brain IL33 in DNA repair and autophagy in neurons with oxidative stress. Now, we show that IL33 deficiency also impairs glymphatic drainage. Defects in those mechanisms together may lead to chronic neurodegeneration and tauopathy at old age in IL33-deficient mice.
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DOI：
10.1038/nrneurol.2015.119
发表时间：
2015-08
期刊：
Nature reviews. Neurology
影响因子：
--
作者：
Tarasoff-Conway JM;Carare RO;Osorio RS;Glodzik L;Butler T;Fieremans E;Axel L;Rusinek H;Nicholson C;Zlokovic BV;Frangione B;Blennow K;Ménard J;Zetterberg H;Wisniewski T;de Leon MJ
通讯作者：
de Leon MJ
影响因子：
4.3
作者：
Kimura T;Sharma G;Ishiguro K;Hisanaga SI
通讯作者：
Hisanaga SI
影响因子：
15.1
作者：
Caillet-Boudin ML;Buée L;Sergeant N;Lefebvre B
通讯作者：
Lefebvre B
影响因子：
11
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
17.1
作者：
Iliff JJ;Wang M;Liao Y;Plogg BA;Peng W;Gundersen GA;Benveniste H;Vates GE;Deane R;Goldman SA;Nagelhus EA;Nedergaard M
通讯作者：
Nedergaard M