Intracellular Targets of Paullones
Intracellular Targets of Paullones
复制标题
Paullones 的细胞内靶标
DOI：
--
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发表时间：
2002
影响因子：
4.8
通讯作者：
L. Meijer
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. Knockaert;K. Wieking;S. Schmitt;M. Leost;K. Grant;J. Mottram;C. Kunick;L. Meijer
鉴于细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3 （GSK-3）的潜在应用，许多抑制剂正在开发中。其中，泡龙构成了一个有效的和明显选择性的周期蛋白依赖性激酶和GSK-3抑制剂家族。然而，它们实际的细胞内靶点仍有待确定。为了解决这个问题，我们在琼脂糖基质上固定化了一个泡龙，gwennpaullone。从不同类型的细胞和组织中提取，筛选与该基质相互作用的蛋白质。该方法验证了GSK-3α和GSK-3β是细胞内主要的泡龙靶点，也是线粒体（而不是细胞质）苹果酸脱氢酶（MDH）的靶点。线粒体MDH确实被微摩尔浓度的泡龙所抑制。线粒体MDH是寄生原生动物墨西哥利什曼原虫中主要的保龙结合蛋白，保龙蛋白抑制了寄生虫的生长。这种简单的批量亲和层析方法构成了一种直接的方法，用于鉴定这种特殊类型的新型抗有丝分裂化合物的细胞内靶标。它揭示了一个意想不到的靶点，线粒体MDH，其抑制可能参与泡龙的药理作用。
Numerous inhibitors of cyclin-dependent kinases and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) are being developed in view of their potential applications against cancers and neurodegenerative disorders. Among these, paullones constitute a family of potent and apparently selective cyclin-dependent kinase and GSK-3 inhibitors. However, their actual intracellular targets remain to be identified. To address this issue we have immobilized a paullone, gwennpaullone, on an agarose matrix. Extracts from various cell types and tissues were screened for proteins interacting with this matrix. This approach validated GSK-3α and GSK-3β as major intracellular paullone targets and also mitochondrial, but not cytoplasmic, malate dehydrogenase (MDH). Mitochondrial MDH was indeed inhibited by micromolar concentrations of paullones. Mitochondrial MDH was the major paullone-binding protein in the parasitic protozoon Leishmania mexicana, and paullones inhibited growth of the parasite. This simple batchwise affinity chromatography approach constitutes a straightforward method for the identification of intracellular targets of this particular class of novel anti-mitotic compounds. It has revealed an unexpected target, mitochondrial MDH, the inhibition of which may participate in the pharmacological effects of paullones.
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DOI：
10.1002/j.1460-2075.1991.tb07674.x
发表时间：
1991-06
期刊：
The EMBO Journal
影响因子：
--
作者：
L. Meijer;L. Azzi;Jean;'. Y.J.Wang
通讯作者：
L. Meijer;L. Azzi;Jean;'. Y.J.Wang
影响因子：
--
作者：
J. Adams;D. Lee
通讯作者：
J. Adams;D. Lee
恶性疟原虫：苹果酸脱氢酶抗血清。
影响因子：
2.1
作者：
Lang-Unnasch,N
通讯作者：
Lang-Unnasch,N
布氏锥虫：定位于线粒体的苹果酸脱氢酶的分子克隆和阶段调节表达。
DOI：
10.1006/expr.1998.4260
发表时间：
1998
期刊：
Experimental parasitology.
影响因子：
--
作者：
Anderson,SA;Carter,V;Parsons,M
通讯作者：
Parsons,M
影响因子：
1.5
作者：
Anderson,SA;Carter,V;Hagen,CB;Parsons,M
通讯作者：
Parsons,M