HACE1-dependent protein degradation provides cardiac protection in response to haemodynamic stress.
HACE1-dependent protein degradation provides cardiac protection in response to haemodynamic stress.
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DOI：
10.1038/ncomms4430
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发表时间：
2014-03-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Liu, Peter P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Liyong;Chen, Xin;Sharma, Parveen;Moon, Mark;Sheftel, Alex D.;Dawood, Fayez;Nghiem, Mai P.;Wu, Jun;Li, Ren-Ke;Gramolini, Anthony O.;Sorensen, Poul H.;Penninger, Josef M.;Brumell, John H.;Liu, Peter P.
HECT E3泛素连接酶HACE 1是已知在应激条件下调节Rac 1活性的肿瘤抑制因子。在心力衰竭患者血清中，HACE 1增加。在这里，我们表明，HACE 1通过控制蛋白质降解来保护压力应激下的心脏。小鼠Hace 1缺陷导致血液动力学应激下心力衰竭加速和死亡率增加。Hace 1 −/−小鼠的心脏显示异常的心脏肥大、左心室功能障碍、LC 3、p62和富含细胞骨架种类的泛素化蛋白的积累，表明自噬受损。我们的数据表明，HACE 1介导p62依赖的选择性自噬周转的泛素化蛋白的锚蛋白重复结构域通过蛋白质-蛋白质相互作用，这是独立的E3连接酶活性。这将把HACE 1归类为双功能E3连接酶。我们的发现表明，HACE 1在心脏中对血流动力学应激具有保护功能，这表明HACE 1可能是心脏疾病的潜在诊断和治疗靶点。 HACE 1是一种E3泛素连接酶，已知可调节多种细胞生物学过程。在这里，Zhang等人鉴定出HACE 1是心脏中的保护因子，证明HACE 1通过调节蛋白质降解途径抑制心力衰竭的发展以响应血液动力学应激。
The HECT E3 ubiquitin ligase HACE1 is a tumour suppressor known to regulate Rac1 activity under stress conditions. HACE1 is increased in the serum of patients with heart failure. Here we show that HACE1 protects the heart under pressure stress by controlling protein degradation. Hace1 deficiency in mice results in accelerated heart failure and increased mortality under haemodynamic stress. Hearts from Hace1−/− mice display abnormal cardiac hypertrophy, left ventricular dysfunction, accumulation of LC3, p62 and ubiquitinated proteins enriched for cytoskeletal species, indicating impaired autophagy. Our data suggest that HACE1 mediates p62-dependent selective autophagic turnover of ubiquitinated proteins by its ankyrin repeat domain through protein–protein interaction, which is independent of its E3 ligase activity. This would classify HACE1 as a dual-function E3 ligase. Our finding that HACE1 has a protective function in the heart in response to haemodynamic stress suggests that HACE1 may be a potential diagnostic and therapeutic target for heart disease. HACE1 is an E3 ubiquitin ligase known to regulate various cell biological processes. Here, Zhang et al. identify HACE1 as a protective factor in the heart, demonstrating that HACE1 inhibits the development of heart failure in response to haemodynamic stress by regulating protein degradation pathways.
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